En la vecindad del oasis de Afqa se produjeron los primeros asentamientos de los que se conoce su existencia de los archivos de Mari. En la Biblia se menciona con los nombres de Tadmor y Tamar (aunque hay cierta confusión con otra ciudad cerca del Mar Muerto). Durante el predominio de los seléucidas en Siria, Palmira consiguió su independencia.

En el 41 a. C. los habitantes de Palmira huyeron de las tropas de Marco Antonio al otro lado del Éufrates. En el siglo I a. C. Siria se había convertido en provincia romana y la ciudad prosperó enormemente con el comercio de caravanas al estar situada en la ruta de la seda. «Independiente entre dos Imperios», la define Plinio el Viejo.[1]​

Tras una visita, el emperador Adriano otorgó a Palmira los derechos de ciudad libre y cambió el nombre a Palmyra Hadriana.

Tras la captura en el año 260 del emperador romano Valeriano en la guerra contra los sasánidas, Palmira defendió las fronteras bajo el mando del gobernador Septimio Odenato. Tras su asesinato en 267, su viuda Zenobia en nombre de su hijo Vabalato, estableció en Palmira la capital de un reino que extendió por Siria y el Líbano. Mantuvo su independencia durante cuatro años frente al acoso de Roma, consiguiendo extender su área de influencia hasta Egipto. En 272 fue derrotada y llevada cautiva por el emperador romano Aureliano quien la hizo tirar de un carro encadenada con cadenas de oro durante su marcha triunfal. Luego Aureliano la perdonó y le permitió retirarse a una villa en Tibur donde podría seguir practicando la filosofía. Tras una segunda revuelta de sus habitantes, Palmira fue arrasada en el 273.

Diocleciano reconstruyó luego Palmira aunque la nueva ciudad era más pequeña y estableció un campamento en sus cercanías como defensa contra los sasánidas. En el año 634 fue tomada por los musulmanes y en el 1089 fue completamente destruida por un terremoto.

Tras el dominio turco, pasó junto el resto de Siria bajo control francés como parte del Mandato impuesto por la Sociedad de Naciones. El 2 de julio de 1941 las tropas francesas, fieles a Vichy, capitularon ante las tropas británicas que habían invadido desde Irak tras lo cual alcanzó con el resto de territorio la independencia.

El grupo extremista Estado Islámico (también conocido como Dáesh) tomó el control de la localidad de Palmira y de sus ruinas grecorromanas, situadas en el este de la provincia siria de Homs, el 20 de mayo de 2015. El teatro de la ciudad se convirtió al poco en macabro escenario de ejecuciones filmadas. Entre las personas ejecutadas, figuraba el exdirector del yacimiento de Palmira, Khaled Asaad, que fue decapitado el 18 de agosto de 2015 tras un mes de torturas y vejaciones.[2]​ La directora general de la UNESCO, Irina Bokova, condenó el hecho.[3]​

El 24 de agosto de 2015, Dáesh instaló explosivos y los hizo detonar en las bases del Templo de Bel, como antes había hecho con el cercano Templo de Baalshamin, dando inicio así a la destrucción del histórico lugar. La destrucción, que la UNESCO calificó de "crimen de guerra", tendría continuación con la voladura de tres importantes tumbas-torre, entre ellas la de Elahbel, edificio de cuatro plantas y un piso subterráneo que fue construido en el año 103 a. C. También el Arco de Triunfo de Palmira fue dinamitado y destruido por Estado Islámico en octubre del mismo año.[4]​

El 24 de marzo de 2016, las tropas leales a Bashar al-Ásad entraron en la ciudad.[5]​ Tres días después, el ejército sirio tomó la ciudad.[6]​[7]​ Tras la recaptura de la ciudad, se envió un convoy militar ruso para colaborar en la eliminación de minas antipersonales dejadas por los terroristas que se retiraban. Mientras tanto, se descubrió una fosa común que contenía los cadáveres de 24 civiles y 18 soldados.[8]​

El 11 de diciembre de 2016, con el ejército sirio ocupado en la reconquista de Alepo, se dejaron pocas fuerzas defensivas en Palmira, permitiendo al Estado Islámico reconquistarla con un ataque relámpago.

El 2 de marzo de 2017, casi un año después de la primera reconquista de Palmira, el ejército sirio de Bashar al-Ásad conquistó de nuevo la ciudad con ayuda de Rusia ordenada por el presidente Putin. El Estado Islámico bombardeó la ciudad en su huida dejando varios destrozos, incluido el famoso Teatro romano de Palmira.[9]​