El complejo palaciego está situado en el Sarayburnu (cabo del Serallo), un promontorio sobre el Cuerno de Oro, donde el Bósforo conecta con el mar de Mármara. El terreno es montañoso y el palacio se encuentra en uno de los puntos más altos y cercanos al mar. Durante época griega y bizantina, la acrópolis de la antigua ciudad de Bizancio se encontraba en este lugar.

Tras la conquista por el sultán Mehmed II de Constantinopla (conocida desde 1930 como Estambul) en 1453, el Gran palacio de Constantinopla quedó abandonado.[1]​ La corte otomana se instauró en primera instancia en el Antiguo palacio (Eski Saray), donde actualmente se encuentra la Universidad de Estambul en la plaza Beyazit. Mehmed ordenó la construcción del palacio de Topkapi en 1459. Según el historiador coetáneo Miguel Critóbulo, el sultán "se encargó de hacer llamar a los mejores albañiles de todas partes… Ya que para él la construcción de grandes edificios que merecían la pena ser vistos debían mostrar la gloria y lo mejor del pasado". Las fuentes discrepan sobre el comienzo y la finalización de la construcción del interior del palacio. Critóbulo dio una horquilla entre los años 1459-65; otras referencias sugieren que la construcción se completó a finales de la década de 1460.[2]​

Mehmed estableció un diseño básico del palacio. Sus estancias privadas estarían localizadas en el punto más alto del promontorio.[2]​ Varios edificios y pabellones rodearían la parte más interna y bajarían por la ladera del promontorio hacia las costas del Bósforo. El complejo al completo estaba rodeado por grandes murallas, algunas de las cuales datan de época de la acrópolis bizantina. El diseño original continuó siendo el corazón del palacio incluso tras varias ampliaciones y renovaciones. La apariencia del palacio de Topkapi era única, no solamente para los viajeros europeos, sino también entre los palacios islámicos y orientales. Los europeos lo describieron como "irregular, asimétrico, no axial y de unas proporciones no monumentales". Los otomanos lo denominaban como "el palacio de la felicidad".[3]​ Una vida diaria estricta, ceremonial y codificada aseguraban la reclusión imperial del resto del mundo. Uno de los dogmas principales era la observación del silencio en los patios interiores. El principio de la reclusión imperial es una tradición que fue instaurada por Mehmed II en 1477, plasmándolo en 1481 en el Código Kanunname, que regulaba el rango de los oficiales de la corte, la jerarquía administrativa y el protocolo. Este principio de reclusión se reflejó en el estilo constructivo y en los preparativos de varias estancias y edificios. Los arquitectos debían asegurar que, incluso en el interior del palacio, el sultán y su familia pudieran disfrutar de la mayor privacidad y discreción, haciendo uso de ventanas y pasadizos secretos.[2]​

Otros sultanes posteriormente realizaron modificaciones al palacio, aunque la zona original de Mehmed se conservó en su mayoría. El palacio se amplió significativamente entre 1520 y 1560, durante el reinado de Solimán el Magnífico. El Imperio otomano se había expandido rápidamente y Solimán deseaba que su residencia mostrara su creciente poder. El arquitecto jefe durante esta época fue el persa Alaüddin, también conocido como Acem Ali, quien fue responsable de la ampliación del harén.

En 1574, tras el gran incendio que destruyó las cocinas, Mimar Sinan se comprometió con el sultán Selim II a reconstruir las partes dañadas del palacio. Mimar Sinan restauró y amplió no solamente las áreas dañadas, sino también el harén, los baños, las estancias privadas y varios pabellones costeros.[2]​

Hacia finales del siglo XVI, el palacio adquirió su aspecto actual. El palacio es una estructura extensible, más que una única estructura monolítica, con un surtido de edificios bajos construidos en torno a patios, interconectados con galerías y pasadizos. Visto desde el aire, los jardines del palacio se dividen en cuatro grandes patios y el harén. El primero de ellos era el más accesible, mientras que los otros y el harén tenían un control más restrictivo y eran controlados con grandes murallas y puertas. No obstante, existen más patios de pequeño tamaño en todo el complejo. Se estima que el tamaño total varía entre casi 600 000 y 700 000 metros cuadrados.[3]​

Hacia el este y el sur el complejo está rodeado por un gran jardín imperial, actualmente conocido como parque Gülhane. Antiguos edificios anejos como pequeños palacios de verano, pabellos y otras estructuras para el disfrute real existían junto a la costa en un área conocida como el Quinto patio, pero han desaparecido con el tiempo debido a negligencias y la construcción de una vía ferroviaria en el siglo XIX.[3]​

En 1853, el sultán Abdulmecid decidió trasladar su residencia al recién construido y moderno Palacio de Dolmabahçe. En la actualidad, el Topkapi es un museo de la época imperial, siendo una de las mayores atracciones turísticas de Estambul.