La calle fue proyectada y construida en parte por el papa Julio II (de quien tomó su nombre) con el objetivo de abrir una nueva calle en el centro de la ciudad. Discurre desde el Ponte Sisto hasta la iglesia de San Giovanni dei Fiorentini, paralela al curso del Tíber. El Ponte Sisto, construido por órdenes del Papa Sixto IV e inaugurado en 1475, fue el único puente sobre el Tíber construido entre la caída del Imperio Romano y el siglo XIX. Se convirtió en la calle más de moda con los nuevos edificios de comerciantes y banqueros y con la presencia de la comunidad florentina, con sus casas, iglesias y cofradías. Actualmente es una de las calles más lujosas de Roma.

Su historia comienza en 1508, como uno de los puntos del programa de Julio II para la renovación de Roma y la creación de una monarquía absoluta del Estado Pontificio, que debía obtener su justo papel entre las potencias europeas.

Para liberar al papado de la dependencia de las grandes familias romanas, se recurrió a los banqueros toscanos, fuera de los círculos de los Orsini y los Colonna, y en particular a Agostino Chigi, recién llegado de Siena. Una parte importante del proyecto global de Julio II fue la reorganización de la ciudad medieval de Roma, cuya falta de modernización se hacía visible según crecía la importancia económica de la ciudad.

Donato Bramante, que estaba trabajando en la nueva Basílica de San Pedro, en la otra orilla del río, elaboró un proyecto detallado de la calle.

Al mismo tiempo se unía el puerto fluvial de Ripa Grande y la nueva Via della Lungara. La Via della Lungara se creó sobre el recorrido de una antigua calle romana y se unió a la Via Giulia mediante el Ponte Sisto, para transportar las mercancías de una manera segura y conveniente.

El Palazzo dei Tribunali, encargado a Bramante en 1508, estuvo incompleto durante una generación. El elemento fundamental del proyecto de Julio II se había perdido.

Muerto Julio II, la Via Giulia se convirtió en una calle de casas modestas con jardines detrás de ellas, construidas por propietarios privados o por cofradías a veces por especulación, mezclados con edificios más ambiciosos. Este es el contexto urbano de las llamadas "case di Raffaello", con sus tiendas en la calle. En 1540 Miguel Ángel elaboró el proyecto de los jardines del Palazzo Farnese que debían unirse con un puente a la Villa dei Farnese, en la otra orilla del río, la Villa Farnesina. El elegante arco que cubre la Via Giulia pertenece a este proyecto, nunca realizado.

En 2008 se recordó con varios eventos el V Centenario de la creación de la Via Giulia.[1]​