Η ευρύτερη περιοχή του Πιτιλιάνο είχε κατοικηθεί από την ύστερη Εποχή του Ορείχαλκου (12ος-11ος αι. π.Χ.), όταν δημιουργήθηκαν διάφοροι οικισμοί σκαμμένοι στα βράχια. Στο σημείο που σήμερα υπάρχει το χωριό, είχε δημιουργηθεί τον 8ο αιώνα ένας ετρουσκικός οικισμός, όπως μαρτυρούν τα τείχη στη συνοικία Καπισότο, οικισμός που εγκαταλείφθηκε μεταξύ του τέλους του 6ου αιώνα και των αρχών του 5ου.

Το ετρουσκικό όνομα του οικισμού δεν μας είναι γνωστό, εικάζεται ότι είχε το όνομα Στάτνες και στην ρωμαϊκή εποχή έγινε νομός με την ονομασία Στατόνια. Το σημερινό όνομα μάλλον συνδέεται με μια σημαντική ρωμαϊκή οικογένεια που έφερε το όνομα Πετίλια. Σύμφωνα πάντως με έναν παλιό μύθο η πόλη ιδρύθηκε από 2 Ρωμαίους, από τον Πετίλιο και τον Τσελιάνο και η συγχώνευση των ονομάτων τους δημιούργησε το όνομα Πιτιλιάνο[1].

Η πρώτη γραπτή μαρτυρία που έχουμε για την ύπαρξη του Πιτιλιάνο είναι μια επιστολή του Πάπα Νικόλαου Β’, το 1061, προς τον αρχιμανδρίτη της γειτονικής κωμόπολης Σοβάνα, επιστολή που εμφανίζει το Πιτιλιάνο ως περιοχή που ανήκει στη δικαιοδοσία της οικογένειας των κομήτων Αλντομπραντέσκι[2]. Το 1293 η Αναστασία, κόρη της κόμισσας Μαργαρίτας Αλντομπραντέσκι, παντρεύτηκε τον Ρομάνο Ορσίνι παίρνοντας ως προίκα την κομητεία της Σοβάνα και η έδρα της κομητείας μεταφέρθηκε στο Πιτιλιάνο. Οι Ορσίνι κυβέρνησαν αυτη την περιοχή για αρκετούς αιώνες, υπερασπίζοντάς την από τις συνεχείς επιθέσεις της Σιένα και του Ορβιέτο αρχικά και της Φλωρεντίας των Μεδίκων στη συνέχεια. Τελικά το 1574 ο Νικόλαος Δ’ Ορσίνι παραχώρησε το κάστρο στους Μεδίκους και το 1604 το Πιτιλιάνο προσαρτήθηκε στο Μεγάλο Δουκάτο της Τοσκάνης με παραχώρηση του Τζιαν Αντόνιο Ορσίνι, για να ξεπληρώσει τα χρέη του. Οι Μέδικοι αδιαφόρησαν για τις τύχες της πόλης, που γνώρισε την παρακμή, και μόνο το 1737, χρονιά που το μεγάλο Δουκάτο πέρασε στον οίκο της Λορένης, το Πιτιλιάνο γνώρισε μια αργή οικονομική και πολιτιστική ανάκαμψη.

Στο Πιτιλιάνο είχε κατά το παρελθόν δοθεί το προσωνύμιο «μικρή Ιερουσαλήμ», εξαιτίας της παρουσίας πολυάριθμης εβραϊκής κοινότητας. Το χωριό υποδέχτηκε τις πρώτες εβραϊκές οικογένειες από τον 15ο αιώνα αλλά μετατράπηκε σε σημαντικό εβραϊκό κέντρο τον επόμενο αιώνα. Αυτό οφείλεται στα παπικά διατάγματα του 1555 και 1569 τα οποία απαγόρευαν στους Εβραίους να κατοικούν στο παπικό κράτος, τα σύνορα του οποίου ξεκινούσαν λίγα χιλιόμετρα νοτιότερα του Πιτιλιάνο. Έτσι, πολλές οικογένειες Εβραίων ήρθαν να κατοικήσουν στην περιοχή αυτή, όπου τους επιτρεπόταν να ζουν σε γκέτο και να εξασκούν διάφορες εμπορικές δραστηριότητες. Η εβραϊκή κοινότητα του Πιτιλιάνο δυνάμωσε σε τέτοιο βαθμό, ώστε το 1598 κατασκεύασε μια Συναγωγή, η οποία σώζεται μέχρι τις μέρες μας. Τον 19ο αιώνα η εβραϊκή κοινότητα έφτασε να αντιπροσωπεύει το 12% του συνολικού πληθυσμού. Οι αντισημιτικοί νόμοι του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου αποδυνάμωσαν την κοινότητα, που πλέον δεν αριθμεί παρά λίγα άτομα[3].