Auf dem Gebiet der Stadt ist bereits eine bronzezeitliche Besiedlung nachweisbar. In der Antike war der Ort als Ocelum bzw. Ocelodurum eine Stadt der Vettonen; später gehörte er zur römischen Provinz Lusitania und war eine Station auf der unter Kaiser Augustus erbauten Römerstraße von Mérida (Emerita Augusta) nach Astorga (Asturica Augusta), die später unter dem Namen „Silberstraße“ bekannt war.

Im Rahmen der islamischen Eroberung wurde die Stadt vor allem von Berbern besiedelt, die aber bereits um 900 das Land wieder räumen mussten. Die in einem aus strategischen Gründen verwüsteten Gebiet im Niemandsland zwischen al-Andalus und dem christlichen Herrschaftsbereich gelegene Stadt wechselte im 9. Jahrhundert mehrfach Herrn und Einwohnerschaft. Von Alfons II. (reg. 791–842) mit einer Stadtmauer versehen, erhielt die Stadt nach der Eroberung durch Alfons III. (reg. 866–910) im Jahre 893 Festungscharakter und wurde um das Jahr 900 Bischofssitz des Bistums Zamora; erster Bischof war Attila von Zamora. Der Versuch des umayyadischen Prinzen und selbsterklärten Mahdis Ibn al-Qitt, die Stadt im Jahre 901 für die Muslime zurückzuerobern, scheiterte.

Die Stadt wurde im Jahre 981 von den Mauren unter der Führung Almansors zerstört. Im 11. Jahrhundert wurde sie von Ferdinand I. (reg. 1035–1065) wieder aufgebaut; eine Wiederbesiedlung (repoblación) wurde eingeleitet. Nach seinem Tod wurde die Stadt Residenz für seine Tochter Urraca. Im 12. und frühen 13. Jahrhundert erlebte die Stadt ihre Blütezeit, die jedoch durch die Verlagerung des politischen, kulturellen und wirtschaftlichen Interesses in Richtung Andalusien ein Ende fand – sie sank auf den Rang einer Provinzstadt zurück, wodurch aber andererseits viele mittelalterliche Kirchen (allen voran die Kathedrale) erhalten blieben.[1]

Der Eisenbahnunfall von Zamora 2020 forderte ein Todesopfer.