Die Kathedrale geht zurück auf eine zu Ehren Johannes des Täufers geweihte Kapelle. Sie bestand überwiegend aus Holz und wurde 942 von Transmarus, dem Bischof von Tournai und Noyon, geweiht. Spuren einer Kirche im romanischen Baustil sind heute noch zu erkennen.

Infolge des Aufstands gegen Kaiser Karl V. in Gent 1539 wurde die alte Sankt-Bavo-Abtei aufgelöst. In der Mitte des 16. Jahrhunderts hatte die Kirche mehr oder weniger ihr gegenwärtiges Aussehen erreicht.

1559 wurde die Diözese Gent gegründet und die Kirche zur Kathedrale erhoben. Der reiche Barockstil im Innenbereich zeugt vom Einfluss eines der am längsten regierenden Bischöfe von Gent, Antonius Triest.

Im Januar 2006 begann eine umfassende Restaurierung der Kathedrale, die in kleinen Schritten erfolgt. Während dieser Arbeiten ist das Gotteshaus weiter für Besucher geöffnet.