Der leicht zu besteigende Gipfel des Pic du Midi ist vermutlich schon in der Frühgeschichte von Menschen aufgesucht worden. So entdeckte der General de Nansouty in der Nähe des Col de Sencours auf 2400 m Höhe eine prähistorische Pfeilspitze. Belegt ist, dass der Gelehrte Julius Caesar Scaliger 1540 auf dem Gipfel Beobachtungen anstellte. Im 17. Jahrhundert bestieg der Botaniker Joseph Pitton de Tournefort den Pic du Midi. François de Plantade erstieg den Gipfel mehrmals: Während der Sonnenfinsternis des Jahres 1706 studierte er als erster Wissenschaftler die Sonnenkorona. 1741 kehrte er zurück für Messungen, mit denen eine Karte der Diözesen des Languedoc erstellt werden sollte. Am 26. August desselben Jahres verstarb er auf dem Col de Sencours. 1774 bestiegen der Mathematiker Gaspard Monge und der Chemiker Jean d’Arcet den Gipfel, um dort den Luftdruck zu messen. Zwischen 1787 und 1810 bestieg der Geologe und Begründer der Pyrenäenforschung, Louis Ramond de Carbonnières, den Pic du Midi nicht weniger als 35 Mal.