Die Ersten, die die Region besiedelten, waren die Ureinwohner Nordamerikas. Als die ersten Europäer das Gebiet erforschten, trafen sie auf Angehörige zweier Sprachgruppen, die Salish, genauer die Küsten-Salish und Binnen-Salish, und die Sahaptin, die sich kulturell, ähnlich wie die Salish, in Gruppen der küstennahen Lebensweise und solche der trockeneren, östlichen und südlichen Zonen unterscheiden lassen. Den Küsten-Salish gehörten die Nisqually, Cowlitz, Puyallup und Muckleshoot an, den Binnen-Salish die Wenatchi, den Sahaptin die Yakama, die bis 1994 Yakima genannt wurden, die Meshal, Upper Cowlitz. Hinzu kamen Angehörige der Klickitat, einer Sahaptin-Kaskadengruppe, die so heißen, weil sie in den Cascade Mountains lebten. Dabei muss berücksichtigt werden, dass es nicht die Stämme (tribes oder bands) waren, die den Berg zu verschiedenen Zwecken aufsuchten und bewohnten, sondern autonome Hausgruppen. Die Küstengruppen beanspruchten dabei eher dauerhaften Zugang zu den Ressourcen ihrer Region, während die Binnengruppen kein Konzept von Landeigentum besaßen. Es ging immer nur um Nutzungsrechte, die aber prinzipiell allen offenstanden. So gingen alle umwohnenden Gruppen in die Berge, um Beeren zu sammeln oder zu jagen, wobei gewisse gewohnheitsmäßige Ansprüche und sich überlappende Grenzen bestanden.

Die Stämme besaßen innerhalb des späteren Parkgebiets kein einziges Dorf. Nur wenige Artefakte von Lagern sind daher auffindbar, hinzu kommen Gestelle, Darren und präparierte Flächen zum Trocknen von Fleisch und von Beeren, sowie Schwitzhütten. In letzteren bereiteten sich die Männer auf die Jagd vor, die sich vor allem auf Hirsche, Schneeziegen und Dickhornschafe, selten auf Schwarzbären richtete. Einigen Gruppen galten sie als Verwandte, anderen war im Spätsommer das Fleisch zu fett. So waren Bären bis in die 1920er Jahre überaus zahlreich und im gesamten Parkgebiet verstreut. Murmeltiere, Gänse und andere Vögel wurden ebenfalls bejagt. Die getrockneten Beeren, etwa Blaubeeren oder Huckleberrys (vor allem im Süden und Nordwesten des Parks, wo sich etwa neun Sammelschwerpunkte erkennen lassen), wurden in Säcken von zahlreichen Sammelgruppen zu Tal getragen, wobei Beerensammeln Frauenarbeit war. Um den Beeren Platz zu verschaffen, wurde dort gezielt Feuer eingesetzt. Fisch spielte angesichts der geringen Bestände fast keine Rolle, sieht man von geringen Lachs- und Regenbogenforellenfängen ab.

Für die Ureinwohner war der Berg eine Göttin und er wurde in zahlreichen Sprachen Takhoma genannt, möglicherweise abgeleitet von dem Puyallup-Wort tacobet.[1] Die Bedeutung dieses Wortes war in den verschiedenen Sprachen unterschiedlich und hing mit der jeweiligen Kultur und dem Standort der Gruppen zusammen. So konnte es Großer Berg, Schneespitze, Ort, von dem das Wasser kommt, Brust der milchweißen Wasser oder der große Donnerbringer nahe dem Himmel bedeuten.[2] Die Legenden der Ureinwohner berichten von den Launen der Göttin, die ohne Vorwarnung Blitze vom Himmel schleuderte und Überschwemmungen schickte, die ganze Wälder zerstörte. Eine andere Legende weiß, dass der weibliche Berg Takhoma von den anderen Bergen vertrieben wurde, und dass ihr Sohn nun das Wasser bereithalten musste. Auf dieser Legende basiert die Deutung des Namens als Wasserjunge. In jedem Falle wurde der Berg gelegentlich zu spirituellen Zwecken aufgesucht, insbesondere, um eine Schutzmacht zu finden.

Die überaus hohen Pässe machten darüber hinaus den Handel zwischen den Stämmen schwer. Zahlreiche Pfade um den Berg dienten vor allem dem Gütertransport. Auslöser der intensiven Handelstätigkeit war die Tatsache, dass sich die Stämme um den Berg in Lebensweise, Naturraum und Kultur stark unterschieden. Da die Binnenstämme über Pferde verfügten, waren sie die hauptsächlichen Initiatoren des Gütertausches. Sie konnten auch schwere Güter, wie Büffelfelle oder große Mengen an Beeren transportieren, aber auch Pfeifen und Tabak, Schmuck, Kleider, Heilkräuter. Die Küstengruppen ihrerseits brachten die begehrten Muscheln.

George Vancouver, der 1792 in den Puget Sound hineinsegelte, war der erste Europäer, der den Berg zu Gesicht bekam. Er benannte ihn nach seinem Freund Admiral Peter Rainier.

1833 erforschte William Tolmie das Gebiet auf der Suche nach medizinisch nutzbaren Pflanzen. Nach ihm folgten weitere Forscher. Hazard Stevens und Philemon Beecher van Trump waren die ersten, denen es 1870 gelang, den Gipfel zu erreichen; sie wurden dafür wie Helden gefeiert, John Muir folgte 1888. Muir war einer von vielen, der empfahl, den Berg zu schützen. Im Jahr 1893 wurde das Gebiet der Pacific Forest Reserve⁠a hinzugefügt, um seine natürlichen Ressourcen wie Bäume und das Wasser der Flüsse und Bäche zu schützen.

In der Hoffnung, den Tourismus zu fördern, forderten die Eisenbahngesellschaften und die lokalen Geschäfte die Schaffung eines Nationalparks. Am 2. März 1899 erklärte Präsident William McKinley das Gebiet zum Mount-Rainier-Nationalpark, dem fünften US-amerikanischen Nationalpark.

1998 etablierte die United States Geological Survey das Mount Rainier Volcano Lahar Warning System, um die Evakuierung des Puyallup River Valley im Fall eines Erdrutsches zu unterstützen. Heute wird es vom Department of Emergency Management des Pierce Countys geleitet.

2012 entstand eine Initiative zur Wiederherstellung des indigenen Namens.[3]