El 25 d'agost de 1790 va ser inaugurat el primer Gabinet d'Història Natural de Mèxic, recollit pel botànic José Longinos Martínez[1] i visitat el segle xix per homes il·lustrats de ciència que van apreciar el valor artístic i històric dels monuments prehispànics, registrant-se que el 1825, per decret del president Guadalupe Victoria el Museu Nacional Mexicà com una institució autònoma. Per a l'any de 1865, l'emperador Maximilià d'Habsburg va ordenar el trasllat del Museu a Moneda, 13. En 1906 el creixement de les col·leccions va fer dividir-lo, i les col·leccions d'història natural van anar a l'edifici del Chopo. El Museu va rebre llavors el nombre de Museo Nacional de Arqueología, Historia y Etnografía, reobert el 9 de setembre de 1910, en presencia del presidente Porfirio Díaz. El 13 de desembre de 1940 es dividí de nou i es traslladaren les col·leccions d'història al Castell de Chapultepec, i el Museu canvia el seu nom per l'actual: Museo Nacional de Antropología.

El 1959 una persona va robar la peça mexica coneguda com el Coyote emplomallat embolicada fent veure que portava carregant a un nadó, burlant la vigilància dels guàrdies. La peça va ser portada i venuda als Estats Units i més tard recuperada amb l'ajuda d'Interpol.[2]

El terreny seleccionat per al museu es trobava ocupat per una àrea recreativa dels empleats de la Secretaria de Comunicacions i Transports, que tenia cinc pistes de tennis.[3] El nou edifici fou dissenyat per Pedro Ramírez Vázquez ajudat pels arquitectes Rafael Mijares i Jorge Campuzano, reprenent el monumentalisme mexicà, en el què la simetria i la consagració de l'espai cerimonial buit prenen tot el protagonisme,[4] sense que l'edifici La construcció va començar en febrer de 1963 i fou inaugurat el 17 de setembre de 1964. El cos del projecte va ser de 160 milions de pesos, aportats pel Comité Administrador del Programa Federal de Construcción de Escuelas.[5] El primer director de la museografia fou l'arquitecte Ricardo de Robina.[6]

En 1985, Carlos Perches i Ramón Sardina van saltar la tanca perimetral i van entrar a la sala dels Maia i van robar un centenar d'artefactes de les col·leccions maia, asteca i oaxaca, entre ells una màscara zapoteca del déu ratpenat, articles de la tomba del rei Pakal de Palenque i l'escut de Yanhuitlán, una important peça d'orfebreria mixteca.[7] Les peces foren recuperades el 9 de juny de 1989 després que els lladres fossin delatats per un narcotraficant a qui van intentar vendre les peces.[7] Dels 124 objectes robats, 94 eren d'or i els altres de mosaic de turquesa, mosaic de jade, pedra verda, petxina, jade, cascavells, obsidiana i pedra. Es van recuperar 111 peces, 7 van quedar en mans d'un dels lladre que no va ser detingut, dues s'havien canviat per cocaïna i les quatre restants es desconeix on son.[2]

Els fets van inspirar la pel·lícula mexicana Museo de 2018, dirigida per Alonso Ruizpalacios i protagonitzada per Gael García Bernal i Leonardo Ortizgris.[8]