Una de les cultures més importants que es va assentar a les ribes del llac Titicaca va ser la cultura chiripa, de la qual queden importants restes arqueològiques a la zona sud del llac.[1][2] A la zona nord del llac es va desenvolupar amb similituds importants la cultura Pucará.[3] Les dues cultures van concebre el cultiu en camellones o waru warus, que consistia en elevacions de terra envoltades d'aigua que protegien als cultius de les gelades pròpies de la zona. Es creu que als voltants del llac Titicaca es va iniciar la domesticació d'alguns tubercles i dels camèlids sud-americans (alpaca i llama).

Cap a l'any 45 d. C. l'època urbana de la Cultura Tiahuanacota va dominar el llac Titicaca construint importants centres cerimonials a les illes i al voltant del llac.[4]

El poeta Garcilaso de la Vega descriu l'origen llegendari dels Inques a les escumes del llac Titicaca. A les tradicions orals de la zona encara es considera l'illa del Sol com el lloc d'on van sortir els llegendaris Manco Capac i Mama Ocllo per fundar el Tahuantinsuyo. El llac Titicaca va tenir gran importància religiosa en l'imaginari inca i és Pachacutec Inca Yupanqui el que annexa el llac i els seus voltants (altiplà del Collao) a l'imperi.

Segons les tradicions dels Uros, ells van fugir de l'assetjament Inca refugiant-se al llac, i per aquest motiu van construir illes artificials al llac utilitzant com a matèria primera la boga. D'aquesta manera s'inicia la població de les illes surants dels uros al Perú.

Des de la creació del virregnat del Perú en 1542 el llac va ser administrat per Espanya. En 1777 les reformes borbòniques creen el Virregnat del Riu de la Plata, que inclouen la Intendència de Puno, que llavors formava part de l'Audiència de Charcas, i per tant el llac Titicaca.

En crear-se la Reial Audiència de Cusco en 1787, els partits de Lampa, Azángaro i Carabaya, van passar a integrar-se el seu districte. Una Reial Cèdula de l'1 de febrer de 1796 va incorporar la Intendència de Puno al Virregnat de Perú, passant els partits de Chucuito i Paucarcolla a la jurisdicció de la Reial Audiència de Cusco. D'aquesta manera el llac Titicaca quedà dividit entre l'Audiència de Cusco (Virregnat del Perú) i l'Audiència de Charcas (Virregnat del Rio de la Plata).

La independència del Perú (1821) i Bolívia (1825), donen origen a la divisió del llac Titicaca per convertir-lo en un llac compartit per dos estats. La divisió del llac fou ratificada al Protocolo Ratificatorio firmat a La Paz el 15 de gener de 1932.

El Perú i Bolívia, amb el propòsit de generar accions per a la protecció, preservació i conservació del llac Titicaca, l'any 1996 van crear l'Autoritat Binacional Autònoma del Sistema Hídric del llac Titicaca, riu Desaguadero, llac Poopo i salar de Coipasa, establint un marc legal i un pla director binacional.[5]