Abans que els conqueridors hispànics arribessin a la zona al segle xvi, aquest territori estava habitat per grups indígenes, alguns controlats per un cacic anomenat Guatapé. En el seu honor, la ciutat va rebre el seu nom. El nom "Guatapé", prové de la llengua quítxua, relacionada amb "pedres i aigua". Un altre nom que va tenir el poble en el passat era "La Ceja de Guatapé".

L'any 1714, els indígenes sota Guatapé d'aquesta regió es van agrupar en un refugi conegut com a "San Antonio de Remolinos Peñol". Les restes de la seva existència provenen d'urnes d'argila trobades a la població d'Alto Verde, i de diversos jaciments arqueològics encara no estudiats als pobles de La Peña, La Piedra, El Roble i El Rosario.

Guatapé va ser fundada el 4 d'octubre de 1811 per l'espanyol Don Francisco Giraldo y Jiménez. Va ser declarat municipi el setembre de 1867.

Guatapé ha canviat al llarg de la seva història. Era predominantment una ciutat agrícola que es basava en la ramaderia, l'agricultura i la mineria. Empresas Públicas de Medellín hi va construir un gran complex hidroelèctric als anys setanta. Aquest megaprojecte va produir grans impactes en el desenvolupament social, econòmic, polític, ambiental i cultural de la localitat. Amb la construcció d'aquesta presa, Guatapé es va convertir en un dels centres de producció elèctrica més importants del país.