El plànol de la ciutat de Milà, amb els seus carrers que surten del Duomo en forma de radi o circumdant-lo, revela que aquest ja constituïa el centre de la ciutat en l'antiga Roma, anomenada Mediolanum. La Basílica de San Ambrosio va ser construïda en aquest lloc al començament del segle v, i va ser-li agregada en el 836 una basílica propera. Quan el foc va malmetre dos edificis en 1075 van ser reemplaçades pel Duomo.

El començament de la construcció  Placa a l'interior de la Catedral que commemora l'inici de la construcció el 1386.

A 1386 l'arquebisbe Antonio da Saluzzo, va començar el nou projecte amb un estil rayonnant gòtic tardà, hi ha a l'edifici molts aspectes insòlits a Itàlia, que pertanyen a la tradició arquitectònica gòtica de Bourges a França amb dobles naus laterals i una arqueria molt alta rematada per finestrals diminuts. Els seus arcs tenen capitells de difícil classificació. L'inici de la construcció que va coincidir amb l'accés al poder a Milà de Gian Galeazzo Visconti, cosí del bisbe, va ser entès com una forma de recompensa a la noblesa i les classes treballadores que havien estat durament reprimides pel seu tirànic predecessor Bernabé Visconti. Abans que s'iniciessin els treballs de construcció, es van demolir els palaus de l'Arquebisbe, de l'Ordinari i el Baptisteri de Sant Esteve a la Primavera, mentre que l'antiga església de Santa Maria Maggiore va ser usada com a pedrera de pedra. L'entusiasme pel nou i immens edifici aviat es va estendre entre la població, i l'astut Gian Galeazzo, juntament amb el seu cosí, l'arquebisbe, van saber demanar grans donacions per al progrés del treball. El programa de construcció va ser regulat estrictament per la Fabbrica del Duomo conformat per 300 empleats liderats per l'arquitecte cap Simone da Orsenigo. Galeàs va atorgar a la Fabbrica l'ús exclusiu del marbre de la pedrera de Candoglia i la va eximir d'impostos.

En 1389, es va designar com a arquitecte en cap al francès, Nicolas de Bonaventure, que li va donar a la catedral la seva forta empremta gòtica. Deu anys més tard, un altre francès, Jean Mignot va ser cridat des de París per avaluar i millorar el treball realitzat, ja que els constructors necessitaven ajuda per aixecar les pedres fins a una alçada sense precedents. Mignot declarar tota la feina feta fins aleshores com a pericòlics di ruïna ('perill de ruïna'), fet sine scienzia ('sense saber'). En els següents anys es va comprovar que els pronòstics de Mignot van ser erronis, però de qualsevol manera estimular als arquitectes de Galeàs a millorar els seus instruments i tècniques. Els treballs van continuar ràpidament i a la mort de Joan Galeàs el 1402, s'havia completat gairebé la meitat de la catedral. No obstant això, la construcció pràcticament va quedar estancada fins a 1480 causa de la falta de diners i idees: els treballs més notables d'aquest període van ser les tombes de Marc Carelli i el Martí V (1424) i les finestres de l'absis (cap a 1470). De les que encara romanen les que representen a Sant Joan Evangelista, obra de Cristoforo de 'Mottis i les de Sant Eligio i Sant Joan de Damasc, ambdues de Niccolò da Varallo. El 1452, sota el govern de Francesc Sforza, es van completar la nau i els passadissos fins al sisè tram.

Entre 1500 i 1510, sota Ludovico Sforza, va ser completada la cúpula octagonal i es va decorar l'interior amb quatre sèries de quinze estàtues cadascuna que representen sants, profetes, sibil·les i altres personatges de l'Antic Testament. L'exterior romandre en la seva majoria sense decoració, excepte pel Guglietto dell'Amadeo ('Agulleta d'Amadeu') construïda de 1507-1510. Aquesta és una obra mestra renaixentista que no obstant això harmonitza bé amb l'aspecte gòtic general del temple.

Sota el domini espanyol l'edifici va resultar utilitzable tot i que l'interior estava sense acabar i faltaven alguns trams de la nau i el transsepte. En 1552, es va encarregar la construcció d'un gran orgue a Giacomo Antegnati que es va col·locar en el cor nord, i Giuseppe Meda va proporcionar quatre de les setze columnes que van decorar l'àrea de l'altar (el treball va ser completat per Federico Borromeo). A 1562 es van agregar el San Bartolomé de Marco d'Agrate i el famós canelobre Trivulzio (s. XII).

El bisbe Sant Carles Borromeo

L'ascens de Borromeo al càrrec de bisbe va significar l'eliminació de tots els monuments laics del temple. Aquests inclouen les tombes de Joan, Bernabé i Felip Maria Visconti, Francesc Sforza i la seva dona Blanca, Galeazzo Maria Sforza i Lluís. No obstant això, la principal intervenció de Borromeo va ser la designació, el 1571, de Pellegrino Tibaldi com a arquitecte en cap –una maniobra discutida que va requerir la revisió dels estatuts de la Fabbrica.

Borromeo i Pellegrini es van esforçar per arribar a un nou aspecte, renaixentista, per a la Catedral, que accentuaria la seva naturalesa romana italiana en detriment de l'estil gòtic considerat estranger. Com que la façana estava en la seva major part incompleta, Pellegrini en va dissenyar una d'estil romà amb columnes, obeliscs i un gran timpà. Aquest disseny mai va ser portat a terme, però la decoració de l'interior va continuar: entre 1575-1585 el presbiteri va ser reconstruït, mentre que s'afegien nous altars i el baptisteri a la nau. Un cor de fusta va ser construït per a l'altar principal per Francesco Brambilla, un treball acabat el 1614.

El 1577, Borromeo va consagrar finalment l'edifici complet com un temple nou, diferent dels de Santa Maria Maggiore i Santa Tecla (que havien estat unificats el 1549 després d'agres disputes).

Segle xvii  Aspecte de la catedral l'any 1745.

Al començament del segle xvii, el bisbe Federico Borromeo, cosí de Carles, comptava amb les bases de la nova façana realitzades per Francesco Maria Richini i Fabio Mangone. Els treballs van continuar fins a 1638 amb la construcció de cinc portals i dues finestres centrals. Tanmateix, en 1649, el nou arquitecte en cap va introduir una innovació notable: la façana va tornar a l'estil gòtic original, incloent-hi els detalls i acabats de les grans pilastres gòtiques i els dos grans campanars. Es van realitzar altres dissenys, entre altres, per Filippo Juvarra (1733) i Luigi Vanvitelli (1745) però cap es va arribar a aplicar. A 1682 es va enderrocar la façana de Santa Maria Maggiore i es va acabar de cobrir el terrat de la catedral.

En 1762 un dels trets principals de la catedral, l'agulla Madonnina, va ser estesa fins a l'alçada de 108,5 metres. Va ser dissenyada per Francesco Croce i llueix al cim una famosa estàtua policroma de la Madonna que s'ajusta a l'original imatge de la catedral.

Finalització de l'obra

El 20 de maig de 1805, Napoleó Bonaparte, a punt de ser coronat rei d'Itàlia, va ordenar que la façana fos acabada. En el seu entusiasme, va assegurar que totes les despeses recaurien sobre el tresor francès, que reembolsaría a la Fabbrica per tots els immobles que aquesta hagués de vendre. Encara que mai es va pagar aquest reemborsament, això va ajudar que finalment, en només set anys, la catedral tingués la seva façana acabada. El nou arquitecte, Francesco Soave, es va basar en gran manera en el disseny de Buzzi, afegint alguns detalls neogòtics a les finestres superiors. En gratitud, es va col·locar una estàtua de Napoleó al cim d'una de les espires.

En els següents anys es van construir la majoria dels arcs i espires. Es van acabar les estàtues de la paret sud, mentre que entre els anys 1829 i 1858 unes noves vidrieres decoratives van reemplaçar les existents amb resultats menys expressius. Els detalls finals de la catedral van ser acabats ja en el segle XX: l'última porta va ser inaugurada el 6 de gener de 1965. Aquesta data és considerada com el final del procés que ha durat moltes generacions, tot això encara alguns blocs queden sense esculpir esperant ser convertits en estàtues. Els treballs de renovació que cobrien la façana principal de la Catedral van acabar al desembre de 2008.