Назва Чикаго походить від французького слова, що в свою чергу пішло від маямі-іллінойського слова shikaakwa, яке означало «дика цибуля порей». Етимологічно слово /shikaakwa/ означало також «смугастий скунс» і відносилося до дикої цибулі порею чи запаху цибулі метафорично. Спочатку цим словом називали лише річку, а згодом уся місцевість навколо отримала цю назву. Вимова Чикаго в англійській мові як Шикаґоу — результат французької транскрипції індіанського слова.

Першим європейським поселенцем Чикаго був купець Жан-Батист Пуен дю Сабль змішаного французько-гаїтянського походження. Він прибув сюди у 1770-х роках і одружився з жінкою народності потаватомі. Згодом заснував торговельний пост. У 1803 році Армія Сполучених Штатів Америки заснувала тут форт Деборн, який був зруйнований у 1812 році під час Деборнської різні. Племена оттава, оджибве і потавотомі віддали ці землі Сполученим Штатам у результаті Сен-Луїського договору 1816 року.

У середині 18 століття територія сучасного міста Чикаго була здебільшого населена індіанським плем'ям потавотомі, які зайняли місце племен маямі та народу «сак-фокс».

12 серпня 1833 року було споруджено невелике містечко Чикаго, що налічувало 350 жителів. Через сім років його населення становило уже 4000. Статус міста Чикаго отримало 4 березня 1837 року.

З 1848 місто стає важливим транспортним вузлом, оскільки знаходилося між західною і східною частинами Сполучених Штатів. Тоді ж було споруджено першу в місті залізницю — Galena and Chicago Union Railroad. Зі спорудженням Іллінойсько-Мічиґанського каналу став можливим пароплавний транспорт. Цей канал сполучав Великі озера та річку Місіссіпі і Чикаго став важливим портом та транспортним вузлом. Процвітаюча економіка спричинила масове переселення людей з сільської місцевості до Чикаго, а також поступовий приплив емігрантів. Так польські, німецькі, ірландські шведські, а згодом й українські та інші численні американські спільноти поселялися у новому великому місті. Промисловість та торгівля у Чикаго в цей час була на найвищому рівні на всьому Середньому Заході і мала значний вплив загалом на американську економіку.

Протягом першого століття свого існування Чикаго стало одним з найшвидших за темпами росту міст у світі. Лише за короткий термін у 40 років населення Чикаго зросло від 30 тис. до 1 мільйона у 1890 році. Ще через 40 років кількість жителів Чикаго потроїлося. До кінця 19 століття Чикаго стало одним із 5 найбільших міст світу і першим у списку найбільших за населенням міст, яких не було на початку століття.

У 1885 році в Чикаго було споруджено першу у Сполучених Штатах Америки каналізацію сучасного типу. Це вимагало підняти усі вулиці центру міста на 10 футів (3 метри), але призвело до того, що необроблені нечистоти і промислові відходи потрапляли до річки Чикаго, озера Мічиган, тим самим серйозно забруднюючи прісну воду міста. Згодом у Чикаго було споруджено очисні споруди, які полегшили екологічну ситуацію у місті. Однак, весняні дощі усе одно продовжували нести забруднену воду в озера та річки. Лише у 1900 році вдалося якось покращити проблему із каналізацією — місто в той час переживало інженерний прорив. Було споруджено спеціальний Санітарний та Корабельний канали Чикаго, що з'єднував річку Іллінойс та Міссісіпі.

Велика пожежа в Чикаго 1871 року зруйнувала третину міста, включаючи весь бізнесовий центр. Після великих руйнувань, місто почало надзвичайно швидко зростати і відбудовуватися. Саме під час відновлення центру Чикаго було споруджено перший у світі хмарочос — Будинок Домашнього Страхування (1885), де було використано каркасне будівництво.

У 1893 році в Чикаго, на колишній болотистій місцевості, де зараз знаходиться Джексонський парк і південна околиця Гайд-парку, пройшла Всесвітня Колумбова Експозиція. На експозицію приїхало 27,5 тисяч відвідувачів, завдяки чому вона стала однією з найбільших виставок світу. Згодом, на тому самому місці, було споруджено Університет Чикаго.

У цей час місто було місцем постійних виступів робітників, масових страйків і деякий час переживало неспокій. 4 травня стався відомий Геймаркетський бунт, який мав потім вплив на відзначення свята солідарності трудящих.

1920-ті роки принесли Чикаго славу гангстерського міста, включно із знаменитим Аль Капоне. 1920-ті також відзначилися бурхливим економічним розвитком, що призвів до міграції чорношкірих афроамериканців з півдня Сполучених Штатів.

У 1933 році, за президентства Франкліна Рузвельта, Ґвісеп Занґара вбив мера міста Антон Чермака.

2 грудня 1942 року, в рамках секретного Мангеттенського проекту, фізик Енріко Фермі у Чиказькому університеті сконструював перший в світі атомний реактор.