Шосе 66 було відкрито 11 листопада 1926 року. Тим не менш, дорожні знаки були відсутні до 1927 року, а повне асфальтове покриття дорога отримала у 1936 році.

Шосе спочатку починалося в Чикаго, штат Іллінойс, проходячи через штати Міссурі, Канзас, Оклахома, Техас, Нью-Мексико, Аризона, і закінчувалося в Лос-Анджелесі, штат Каліфорнія, охоплюючи в цілому 3940 кілометрів (2448 миль). У масовій культурі отримало популярність в 50-60-і роки XX століття завдяки популярним пісням, які стали хітами, а також телесеріалам.

Шосе 66 зазнало безліч змін: мінялися ділянки доріг та загальна довжина шосе. Більшість з виправлень були спрямовані на прискорення руху, підвищення безпеки і на створення об'їздів навколо великих міст. Одна з таких змін перемістило західний кінець шосе далі на захід з центру Лос Анджелеса в Санта Моніку.