Перше поселення на місці сучасного міста виникло в VI сторіччі до н. е. Археологічні розкопки на Шрі-Ланці свідчать, що перші поселення людини в районі Анурадхапури належать до V сторіччя до н. е.

377 до н.е. місто (під назвою Анурадха) стає столицею першого сингальського королівства на острові. Згідно з індоарійською астрологічною традицією, місто було названо на честь зірки в сузір'ї Скорпіона — Антареса. Участь у будівництві та розвитку міста взяли генерал принца Віджая (основоположника сингальською раси) і племінник Віджая.

380 р. до н. е. король Пандукабьхая затвердив Анурадхапуру столицею першого сингальської держави. На захід від міста він побудував резервуар Басава Кулам для постачання водою зростаючого населення міста. У період свого розквіту, місто розташовувалося на площі 52 км², а населення становило кілька десятків тисяч чоловік.

Воно мало чітке планування, на околицях існувала розгалужена система зрошувальних каналів. У добре спланованованому місті двоповерхові будинки були звичайним явищем.

Були побудовані водопровід (1 ст. н. е.), дороги і мости, палаци, монастирі, храми, лікарні і кладовище.

Анурадха динамічно розвивалася як торговий центр; відзначена на картах Клавдія Птолемея.