I historien nämns Pergamon första gången 399 f.Kr. och synes redan då ha haft grekiskt statsskick, om än under persisk överhöghet. Dess inbyggare räknade sig själva som avkomlingar av arkadier som invandrat i landet under herakliden Telefos ledning. Dess tillväxt började under 200-talet f.Kr., då Lysimachos ståthållare Filetairos där åt sig grundade ett eget rike (281 f.Kr.). Under dennes efterträdare Eumenes I (263-241), Attalos I (241-197) och Eumenes II (197-159) utvidgades efter hand det nya riket, i synnerhet då romarna åt Eumenes II skänkte en stor del av Mindre Asien.

Då Attalos II:s (159-138) brorson och efterträdare Attalos III genom testamente överlåtit sina skatter och sitt rike till romarna, gjordes det efter hans död år 133 f.Kr. och besegrandet av tronpretendenten Aristonikos till en romersk provins under namnet Asia år 129 f.Kr. Pergamon fortsatte blomstra under den romerska kejsartiden, och staden fick av kejsarna ta emot åtskilliga nådebevis. Augustus bemyndigade provinsen Asia att i Pergamon uppföra ett åt honom och gudinnan Roma (Dea Roma) helgat tempel. Nya kejsartempel uppfördes åt Trajanus och Caracalla, och då Pergamon sålunda blev en medelpunkt för kejsardyrkan, antog dess invånare titel av "kejsarens tempeltjänare". Under bysantinska tiden var Pergamon i starkt avtagande. Den drog sig åter tillbaka på Akropolis och kunde, efter vad de fästningsmurar som härrör från denna tid utvisar, inte på långt när fylla utrymmet ens där uppe. Slutligen gavs den befästa överstaden helt och hållet upp, och det nutida Bergama ligger på slätten väster om Selinos.