Under antiken kallades ön Meninx, och var enligt Odysseen lotusätarnas ö (Lotophagitis).[1] Den kallades av Skylax Bracheion. Av huvudstaden Meninx finns betydande ruiner och marmorskulpturer bevarade.[2]

Djerba var en tid under tidigt 1500-tal huvudkvarter för piraten och senare osmanske amiralen Khair ed-Din Barbarossa.

I Houmt Souk finns al-Ghriba-synagogan som byggdes i början av 1900-talet på en plats där det funnits en synagoga kontinuerligt under lång tid, enligt vissa uppgifter cirka 2000 år. Synagogan utsattes 2002 för ett attentat i form av en lastbil med sprängmedel som körde in i byggnaden, varvid bland andra 10 medlemmar i en tysk turistgrupp omkom. Al-Qaida antogs ligga bakom attentatet. Ön har en judisk befolkning på omkring 1000, av totalt 2000 i hela Tunisien, en av de få judiska befolkningsgrupper som efter 1948 återstår i de arabiska länderna.