Arkeologer spekulerar om att Hokkaidō befolkades av Ainu, Nivcher och Oroke-folken för 20 000 år sedan.[1] Nihonshoki sägs ofta ha det första omnämnandet av Hokkaidō i historisk tid. Enligt den texten, så ledde Abe no Hirafu[2] en stor flotta och armé norrut från åren 658 till 660 och kom i kontakt med folken Mishihase och Emishi. En av platserna som Hirafu besökte kallades Watarishima (渡島), vilket vanligen antas vara dagens Hokkaidō. Det finns dock flera teorier kring denna händelses detaljer, inklusive Watarishimas läge och den allmänna uppfattningen att Emishi i Watarishima var förfäder till dagens ainu. Många orter, exempelvis Sapporo, har namn som härstammar från ainuspråket.

Under Nara- och Heianperioderna bedrev folket på Hokkaidō handel med den dåvarande Dewaprovinsen, en utpost av den japanska centrala statsförvaltningen.

Hokkaidō kallades Ezo (蝦夷) fram till Meiji-restaurationen. En kort tid efter Boshinkriget år 1868 förklarade en grupp Tokugawalojalister anförda av Enomoto Takeaki (榎本 武揚) ön som självständig under namnet Republiken Ezo, men upproret krossades i maj 1869. I några år efter Meiji-restaurationen var Hokkaidō uppdelat i fyra län istället för dagens enda.

En jordbävning som mätte 8,0 på Richterskalan inträffade nära ön den 25 september 2003 klockan 19:50:07.