Возможный вид мавзолея Адриана в Музее римской цивилизации

Император Адриан начал строить его в 135 г. как мавзолей для себя и членов своей семьи. Завершил строительство в 139 г., после смерти Адриана, его преемник Антонин Пий. Мавзолей был подобен этрусскому тумулусу: на квадратном основании (длина стороны — 84 м) был установлен цилиндр (диаметр — 64 м, высота около 20 м), увенчанный насыпным холмом, а на его вершине скульптурная группа — император в виде Гелиоса, управляющего квадригой. В мавзолее были установлены погребальные урны императоров, начиная с Адриана и заканчивая Септимием Севером. В те времена замок выглядел совсем по-другому. Согласно хроникам[каким?], всё строение было облицовано белым мрамором, и имело отличную от сегодняшней[как?] форму. С наступлением тяжёлых времён[когда?] мавзолей укрепляли, в конечном итоге превратив его в неприступную крепость с крепостными стенами. Затем[когда?] это гигантское сооружение было включено в построенные при Аврелиане стены, окружающие город, и стало использоваться в военных и стратегических целях.

Согласно преданию, в 590 г., во время эпидемии моровой чумы, папа Григорий Великий увидел на вершине крепости архангела Михаила, который вложил меч в ножны, что означало конец бедствия, — отсюда и произошло название — замок Святого Ангела. В средние века замок был соединён с Ватиканом пассетто, укрепленным коридором[источник не указан 2126 дней]. Римские папы превратили его в настоящую крепость: Климент VII в 1527 г. укрылся в замке, когда войска императора Карла V вторглись в Рим. В осаждённом замке находился в это время и принимал самое деятельное участие в отражении атак Бенвенуто Челлини, скульптор, ювелир, автор известных мемуаров. Несколькими годами позже он был заключён в замке как узник и сумел совершить невозможное — бежал из тюрьмы. За всю историю замка это единственный человек, которому это удалось[источник не указан 2126 дней].

Большой вклад в реставрацию замка, равно как и всей жилой части Ватикана, внёс папа Александр VI Борджиа. Именно при нём были созданы многие настенные и потолочные рисунки, а также обустроен дворик имени папы. В этом дворике проходили театральные представления специально для папы Борджиа и его семьи, а также часто проходили пытки и казни, при которых папа обычно присутствовал лично.

В общем плане, с эпохи Ренессанса и до наших дней облик замка и его планировка существенно не изменились. В XVIII—XIX веках на фасадной стороне строения, прямо над балконом с мраморными колоннами, располагались часы, которые затем были убраны. Также на тыльной стороне замка до XVII века не было балкона с похожими на фасадные колоннами. С появлением широких автомобильных дорог планировка крепостных стен замка претерпела определённые[какие?] изменения.