Вилла была построена между 118 и 134 годами на краю известняковой террасы, тянущейся от Тибуртинских гор до римской равнины. На сегодняшний день сохранилась лишь пятая часть из 300 гектаров первоначальной площади виллы. Строительство и последующее обслуживание были настолько масштабными, что соседний город Тибур испытал демографический и экономический подъём.

Вилла построена в соответствии с римской архитектурной традицией, когда художественная тонкость исполнения гармонично сочетается с окружающим пейзажем. Названия многих частей виллы даны императором Адрианом в честь наиболее запомнившихся ему мест Римской империи. Их перечень помещён в книге «Августовская история» Элио Спарциано. Однако только Канопа может быть достоверно опознана, а все другие соответствия придуманы в более позднее время.

Семья Адриана и его преемники продолжали пользоваться виллой в качестве летней резиденции, но впоследствии практически забыли о ней. В конце III века Диоклетиан отреставрировал виллу, а позднее, согласно некоторым источникам, Константин I Великий вывез оттуда множество художественных произведений для украшения Константинополя. Затем последовал период запущенности. В VI веке здесь разбивали лагеря армии готов и византийцев. Разрушения и расхищения продолжались до первых археологических раскопок в XVI веке, когда были найдены около 300 шедевров, находящихся сейчас в музеях всего мира.