В 526 – 527 годах остготский король Теодорих и его дочь Амаласунта подарили папе Феликсу IV на форуме Веспасиана прямоугольный зал с ротондой. Cчитается, что этот зал, имеющий апсиду и датируемый IV веком, был библиотекой. Ротонда известна как языческий храм Ромула (Ромулом звали сына императора Максенция)[1]. Папа Феликс распорядился объединить оба здания в христианский храм, причём ротонда стала вестибюлем церкви. Эта церковь стала первым христианским храмом, основанным на форуме[2]. В противовес процветавшему в этой части Рима культу Кастора и Поллукса, он освятил храм в память греческих братьев Космы и Дамиана[3]. Папа Феликс добавил в сооружение лишь апсидную мозаику (сохранилась до настоящего времени) и некоторые церковные предметы интерьера[4].

В конце VIII века при папе Адриане I храм Космы и Дамиана был отреставрирован.

В 1512 году церковь была передана Третьему ордену святого Франциска, монахи которого обслуживают церковь до настоящего времени.

В 1632 году при папе Урбане VIII были проведены значительные восстановительные работы. Пол был поднят на семь метров, потому что из окружающей почвы просачивалась вода. В результате была создана верхняя церковь и нижняя церковь, в настоящее время являющая криптой. Ротонда была отделена от церкви и в настоящее время видна из храма[4].