На протяжении веков обширные пустоши равнин Серенгети практически не были заселены, но около 100 лет назад[уточнить] кочевые племена масаи пришли с севера вместе со своим скотом. Первым европейцем, попавшим сюда, был немецкий исследователь и натуралист доктор Оскар Бауман в 1891 году. Первые европейские профессиональные охотники пришли в Серенгети в 1913 году.
В 1921 г. в Серенгети образован частичный заказник площадью 3,2 км², а в 1929 г. — полный, что стало основой для Национального парка. С ростом понимания необходимости защиты дикой природы, заказник был в 1951 году расширен и превращен в национальный парк.
В 1959 г. из Серенгети выделен резерват Нгоронгоро площадью 8288 км². Серенгети является самым известным национальным парком в Танзании и вторым по величине после парка Селус.

Летом 2009 года Серенгети отметил 50-ю годовщину своего существования. Юбилей стал поводом для ученых обсудить необходимость защиты парка от увеличения туристического потока и безграмотной застройки. Недавно[когда?] на востоке парка, в районе ущелья Олдувай (Olduvai Gorge), которое ещё называют «колыбелью человечества», были найдены следы древнего человека. Археологи утверждают, что неконтролируемый доступ к месту раскопок может всерьез повредить исследованиям. В этой связи было принято решение закрыть эту часть парка для посещения туристами на неопределённый срок.