Miasto San Cristóbal w 1532 roku założył Diego de Mazariegos, jako regionalną bazę obronną przed zaciekle atakującymi Indianami Zoque i Chiapanec. Osada szybko stała się stolicą prowincji Chiapas[1]. W 1545 przybyli dominikanie. W tym samym roku Bartolomé de Las Casas został biskupem Chiapas. Wsławił się nie tylko tym, że od jego nazwiska miasto zyskało nową nazwę (początkowo nazywało się „Ciudad de San Cristóbal”), ale także obroną rdzennej ludności przed bezlitosnym wyzyskiem.

Początkowo miasto, jak i cały region, związane były gospodarczo, politycznie i kulturowo z Gwatemalą. W 1824 roku Chiapas przyłączono do Meksyku i San Cristóbal de las Casas stało się stolicą stanu. W 1892 roku rolę tę przejęło miasto Tuxtla Gutiérrez.

W sylwestrową noc, na przełomie 1993 i 1994 roku, EZLN, czyli Armia Zapatystów zajęła kilka miast w Chiapas, między innymi i San Cristóbal de Las Casas. Wojska rządowe odbiły je po paru dniach, lecz powstanie odbiło się echem na świecie, a w Meksyku zawrzało. Rozpoczęły się rozmowy powstańców z rządem , a pomocy w mediacji podjął się biskup Chiapas Samuel Ruiz. Mimo podpisania tzw. porozumień z San Andrés, zapatyści twierdzą, że rząd meksykański nigdy nie wywiązał się z zawartych w nich przyrzeczeń. Dlatego zdecydowali się zerwać wszelkie kontakty z władzami i w 2003 założyli tzw. caracoles, czyli autonomie, do dzisiaj istniejące na terenie Chiapas.[2]