Na terenie obecnego Frankfurtu Rzymianie wznieśli w I w. n.e. kilka obozów wojskowych, a później także miasto Nida, istniejące do drugiej połowy III w. n.e.[1]

Frankfurt wzmiankowany jest po raz pierwszy dopiero w 793 r., jednak już w 794 r. pojawia się w dokumentach jako znacząca miejscowość.

W 843 r. Frankfurt był przejściowo siedzibą królów Franków Wschodnich i miejscem, gdzie odbywały się sejmy Rzeszy. W 1220 r. Frankfurt został wolnym miastem Rzeszy (Freie Reichsstadt), dzięki temu podlegał bezpośrednio władzy cesarskiej i posiadał własnych, niezależnych przedstawicieli w Reichstagu.

Większość wyborów królów Rzeszy od 1147 r. odbywała się we Frankfurcie. W 1356 r. Złota Bulla Karola IV potwierdziła Frankfurt jako miejsce wyboru cesarzy niemieckich. Od 1562 r. we Frankfurcie odbywały się koronacje królów i cesarzy Świętego Cesarstwa Rzymskiego aż do 1792 (wybór i koronacja Franciszka II Habsburga).

Od XVI wieku rozwój sztuki i rzemiosła, dbałość o naukę, wynalazek druku w niedalekiej Moguncji przyczyniły się również tu do rozwoju oświaty i nauki.

Od XV do XVII wieku odbywały się we Frankfurcie największe w Niemczech targi książki, wznowione od 1949 r.

W 1648 r. w ramach postanowień pokoju westfalskiego potwierdzono status Frankfurtu jako wolnego miasta Rzeszy (Freie Reichsstadt Frankfurt), co przyczyniło się do jego ponownego rozwoju po zniszczeniach wojny trzydziestoletniej.

W drugiej połowie XVIII wieku przybyło do Frankfurtu wiele rodzin niderlandzkich, które przyczyniły się do ożywienia przedsiębiorczości i rozwoju rzemiosła. Jednocześnie odbywające się tu koronacje cesarzy niemieckich znacznie ożywiły miasto.

W 1836 r. Frankfurt przyłączył się do Niemieckiego Związku Celnego (Deutscher Zollverein).

W 1848 r. we frankfurckim kościele Świętego Pawła (Paulskirche) obradował parlament frankfurcki – pierwszy demokratyczny parlament o charakterze ogólnoniemieckim. Obradowano tam nad zjednoczeniem rozczłonkowanych przez Kongres wiedeński Niemiec. Uchwały tego parlamentu były także podstawą Konstytucji Republiki Weimarskiej z 1919 r.

W 1866 r. Frankfurt wcielono do Prus, a po II wojnie światowej stał się częścią kraju związkowego Hesja.

W 1944 r. na skutek alianckich bombardowań Frankfurt został zniszczony w ponad 70%, a stopień zniszczeń Starego Miasta przekroczył 90%. Po wojnie odbudowano tylko niewielką część zniszczonych historycznych obiektów. W latach 1945–1949, podczas alianckiej okupacji Niemiec Frankfurt n. Menem znalazł się w strefie francuskiej, natomiast duża część Hesji w strefie amerykańskiej.

W 1949 r. miasto było typowane jako ewentualna stolica Niemiec Zachodnich w zastępstwie Berlina. Pomysł ten forsowany był przez socjaldemokratów (SPD).

Miasto stało się siedzibą wielu instytucji bankowych i towarzystw ubezpieczeniowych. Od 1999 r. mieści się tu Europejski Bank Centralny. Z miastem przez szereg lat związany był były przewodniczący Centralnej Rady Żydów w Niemczech Ignatz Bubis (był m.in. radnym miejskim).