Świątynia została zbudowana z inicjatywy carycy Elżbiety w latach 1744–1753 według projektu Bartolomeo Rastrellego na miejscu wcześniejszej cerkwi Podwyższenia Krzyża Świętego. Według legendy wzgórze to mijał w czasie swojej podróży w 40 r. św. Andrzej i wskazał je jako miejsce, gdzie za sprawą bożą powstanie miasto i wspaniała świątynia[1]. Pracami budowlanymi kierował Iwan Miczurin, rokokową dekorację wnętrza wykonali według pomysłów Rastrellego O. Antropow, H. Lewicki, I. Wyszniakow i P. Borispolec. Do budowy obiektu zużyto łącznie dwadzieścia trzy i pół tysiąca cegieł. Kamień węgielny caryca położyła osobiście[2].

W 1892 uderzenie pioruna zniszczyło część cerkiewnego wyposażenia, odrestaurowanego po 1963 na podstawie oryginalnych projektów Rastrellego. Wcześniej, od 1958, obiekt zamieniono na muzeum, które to funkcje pełnił przez 50 kolejnych lat. W latach 1978–1979 miała miejsca częściowa restauracja cerkwi. Ponowny remont został przeprowadzony w latach 1992–2000.

W 2008 cerkiew, decyzją prezydenta Ukrainy Wiktora Juszczenki, została przekazana niekanonicznemu Ukraińskiemu Autokefalicznemu Kościołowi Prawosławnemu[3].

Po uznaniu 11 października 2018 r. kanoniczności UAKP przez Patriarchat Konstantynopolitański, cerkiew św. Andrzeja stała się – na wniosek prezydenta Ukrainy Petra Poroszenki – świątynią przedstawicielstwa tegoż Patriarchatu, co zaaprobowała 18 października 2018 r. Rada Najwyższa Ukrainy[4][5].

W latach 2015–2020 świątynia została gruntownie odrestaurowana[6][7][8].