Het Sint-Janshospitaal kwam tot stand rond 1150 of vroeger en was hierdoor een van de oudste ziekenzorginstellingen op het Europese vasteland. De datum 1188 is die van het eerste beschikbare document, het reglement dat werd opgesteld ten behoeve van de zusters en broeders die het hospitaal bedienden, zodat het niet onredelijk was te vermoeden dat de stichting al op een vroegere datum was gebeurd, wat trouwens door archeologische opgravingen werd bevestigd. Uit die vroegste periode werden bouwfragmenten teruggevonden. De nog bestaande grote ziekenzaal werd rond 1200 gebouwd, hoofdzakelijk in Doornikse steen. Rond 1220 werd het broederklooster gebouwd, later als apotheek gebruikt. De gebouwen werden in de volgende eeuwen regelmatig uitgebreid, verbouwd en gerenoveerd. De kerk dateert uit de vijftiende eeuw en werd in de zestiende eeuw aangevuld met een kapel, toegewijd aan de heilige Cornelius. De kerk sloot aan bij de grote ziekenzaal, zodat vanuit hun bedstede de patiënten de goddelijke diensten konden volgen.

Het hospitaal werd ingeplant aan de Mariastraat, de toenmalige invalsweg vanuit Gent en Kortrijk. Van de eerste oorspronkelijke zaal zijn enkel de funderingen en wat muurfragmenten teruggevonden. Om te voldoen aan de stijgende behoefte voor opvang van zieken, pelgrims en reizigers begon men begin 13de eeuw met de bouw van de drie nieuwe ziekenzalen. Een bouwfase die duurde tot ongeveer 1310. Later bouwde men het mannenklooster (14de eeuw) en het zusterklooster (1544).

Na het verdwijnen van de broedergemeenschap op het einde van de zestiende eeuw, stonden de zusters augustinessen alleen in voor het beheer en de ziekenzorg. De leiding berustte hiervoor bij de door de zusters verkozen overste, mevrouw genoemd. Ze werd bijgestaan door voogden, gekozen onder de voornaamste burgers van de stad en aangesteld door het stadsbestuur.

Vanaf 1796 kwam het hospitaal onder het bestuur van de Commissie van Burgerlijke Godshuizen, vanaf 1925 van de Commissie voor Openbare Onderstand (COO), in 1977 omgevormd tot het huidige OCMW. De bestuursverantwoordelijkheid bleef in de handen van Mevrouw. Begin de jaren 1960 werd een directeur benoemd, die het bestuur voortaan in handen nam.

Door de evolutie van de tijd en een nieuwe kijk op de ziekenzorg en de hygiëne, werden vanaf het midden van de 19e eeuw nieuwe gebouwen een noodzaak. Een hospitaal met zestien ziekenzalen en een hoofdgebouw werd in 1864 opgetrokken, rond een binnentuin. De plannen waren van de hand van architect Isidoor Alleweireldt (1824-1892). Voor de bouw ervan moesten de brouwerij, een groot deel van de tuin en het kerkhof van het historische ziekenhuis verdwijnen.

Geleidelijk aan werden de negentiende-eeuwse ziekenzalen overbevraagd en maximaal aangewend, vooral na 1950. Tussen de verschillende vleugels, waar tuinen voor de patiënten waren aangelegd, werden bijkomende gebouwen opgetrokken. Ook in wat overbleef van de vroegere tuinen werd gebouwd, enerzijds als uitbreiding van het kloostergebouw vanwege het stijgend aantal kloosterzusters, anderzijds voor de ziekenzorg en de gespecialiseerde afdelingen. Verschillende prefabgebouwen werden toegevoegd, in afwachting van de verhuis naar het nieuwe hospitaal, die heel wat jaren op zich liet wachten.

In 1977 verhuisden de ziekenhuisdiensten integraal naar nieuwe gebouwen van het AZ Sint-Jan in Sint-Pieters bij Brugge. De negentiende-eeuwse gebouwen en de meer recente toevoegingen bleven onbeheerd achter en stonden geruime tijd leeg. Ze werden stilaan het voorwerp van vandalisme. Het stadsbestuur, in de eerste plaats de recent benoemde burgemeester Frank Van Acker, had de intentie alles te slopen en plaats te maken voor de bouw van een grootschalig hotel, op te richten door een internationale hotelketen. Deze en gelijkaardige ideeën strandden echter toen duidelijk werd dat de negentiende-eeuwse gebouwen in behoorden tot het genomen beschermingsbesluit van het geheel als onroerend erfgoed. Niet alleen de middeleeuwse gebouwen maar het hele kadastraal perceel was in 1943 als monument beschermd, een oorlogsbeslissing die in 1949 door een regentsbesluit werd bekrachtigd. Herhaalde aanvragen bij opeenvolgende bevoegde ministers, om de meer recente gebouwen, met inbegrip van de negentiende-eeuwse, aan de bescherming te onttrekken, botsten op het ongunstig advies van de Koninklijke Commissie voor Monumenten en Landschappen, dat telkens door deze ministers werd gevolgd.

De stad Brugge besliste in 1981 het volledige complex in erfpacht te geven voor 99 jaar aan door een Oostendse vastgoedpromotor opgerichte naamloze vennootschap. Hij deelde mee dat hij, na restauratie, naar de zestien beschikbare zalen van het negentiende-eeuws gebouw even zoveel antiekzaken met internationale reputatie zou lokken. Dit idee kwam echter niet van de grond en na enige tijd werd de vennootschap doorverkocht en de erfpacht werd overgenomen door oud-burgemeester Michel Van Maele en een groep van investeerders.

De verwaarloosde gebouwen en de verwilderde tuinen werden grondig aangepakt. Zonder probleem ditmaal, werden in 1991 alle twintigste-eeuwse uitbreidingen, gebouwen en prefabs gesloopt. Alleen de negentiende-eeuwse gebouwen bleven overeind en bleken nog in constructief stevige toestand te verkeren. Een grondige opknapbeurt naar ontwerp van architect Paul Salens (Brugge) vond plaats en een nieuw gebouw naar ontwerp van architect Luc Vermeersch werd eraan toegevoegd, ter vervollediging van het geheel. Na sloping van het recente kloostergedeelte (de geslonken kloostergemeenschap had voldoende met de historische kloostergebouwen) werd een Reie-inham gecreëerd.

Voortaan werden de gebouwen, onder de naam Oud Sint-Jan in gebruik genomen voor uiteenlopende doelen: congressen, tentoonstellingen, feestelijkheden, jaarbeurzen, winkels, restaurants. Door meningsverschillen onder de voornaamste aandeelhouders, werd, na het overlijden van Michel Van Maele, de meerderheid van de aandelen overgedragen aan de Spaanse multinationale groep die ook het Boudewijnpark had overgenomen. De oorspronkelijke doelstelling om er een cultuur- en congrescentrum te ontwikkelen, werd niet helemaal ingelost. De gebouwen kregen vooral een commerciële invulling. De tentoonstellingen (tijdelijk of permanent) die er werden georganiseerd, hadden vooral betrekking op grafisch werk van Spaanse kunstenaars, zoals Pablo Picasso en Joan Miró.

De twintigste-eeuwse gebouwen werden door stadsdiensten ingenomen: