Santorini was de bakermat van de Cycladische beschaving. In Akrotiri zijn nog de overblijfselen van de hoogstaande architectuur uit de Minoïsche tijd te zien.

Het eiland bleef na de vulkanische uitbarsting rond 1600 v.Chr. eeuwenlang onbewoond. Pas vanaf de achtste eeuw v.Chr. woonden er weer permanent mensen, nadat Dorische kolonisten uit Sparta zich er onder leiding van Theras vestigden. Op een strategische plek op de berg Mesa Vouno stichtten zij de stadstaat Thera, die het bestuurlijke centrum van het eiland werd.

Thera koos in de Peloponnesische Oorlog (431-404 v.Chr.) de zijde van Sparta, maar kwam onder Atheens gezag. Het werd in het Ptolemeïsche rijk een haven van Egypte en daarna viel het achtereenvolgens in handen van de Romeinen, de Byzantijnen en in 1204 van de Venetianen, die het eiland de naam Santorini naar Irene van Thessaloniki gaven. Venetië maakte het een onderdeel van het hertogdom Naxos. De Turken bezetten het van 1579 tot 1832, maar sindsdien zijn de Cycladen weer Grieks.

De aardbeving van 1956 richtte een grote verwoesting aan. Veel bewoners verlieten opnieuw Santorini, maar zij keerden in de volgende decennia geleidelijk terug. Er vestigden zich ook mensen uit andere delen van Griekenland en andere, vooral Europese landen. Door de toename van het toerisme is de bevolking sindsdien sterk gegroeid.