Florence werd in het jaar 59 v.Chr. gesticht door Julius Caesar als nederzetting voor afgezwaaide Romeinse soldaten onder de naam 'Florentia' (Latijn voor 'bloei'). De stad werd opgezet als een militair Romeins kamp, wat nog altijd te zien is aan het rechthoekige stratenplan met de bij het huidige Piazza della Repubblica elkaar kruisende cardo en decumanus. Gelegen aan de Via Cassia, de hoofdroute tussen Rome en het noorden, en in de vruchtbare vallei van de Arno werd de nederzetting al snel een belangrijk commercieel centrum. Keizer Diocletianus maakte Florence tot hoofdstad van de zevende regio, die Toscane en Umbrië omvatte. Na de Romeinse periode werd de stad vaak het slachtoffer van de strijd in de Gotische Oorlog tussen de Ostrogoten en het Byzantijnse Rijk waardoor de bevolking tot een magere 1000 inwoners terugviel. Tijdens de bezetting door de Longobarden in de 6e eeuw herstelde de stad en begon zelfs weer te groeien. Karel de Grote veroverde de stad in 774 en maakte haar onderdeel van het hertogdom Toscane met als hoofdstad Lucca. De bevolking groeide nog meer en de handel floreerde toen Florence rond het jaar 1000 de hoofdstad werd van Toscane. Toen aartsrivaal Pisa in belang achteruitging kreeg Florence nog meer belang als handelscentrum en begonnen de Florentijnse kooplieden en bankiers zelfs handelsnetwerken en filialen op te zetten in o.a. Vlaanderen en Engeland.

De Florentijnse Republiek bestond van 1115 tot 1531. In de nadagen van de republiek bekleedde Niccolò Machiavelli belangrijke functies in de politiek maar moest met lede ogen aanzien hoe Florence en andere stadstaten hun macht lieten afbrokkelen. In ballingschap schreef hij zijn beroemdste werk, Il principe. De stad werd vanaf 1434 geregeerd door het bankiersgeslacht Medici, van wie de meesten een grote belangstelling hadden voor schilderkunst, beeldhouwkunst, architectuur en literatuur. Sinds de 15e eeuw werd Florence, mede door de Medici, een belangrijk financieel centrum. Het belang van Florence als handelsstad blijkt onder meer uit het feit dat de plaatselijke munt, de fiorino d'oro of gouden florijn, zijn naam leende aan veel andere munten, zoals de Hongaarse forint en de Nederlandse gulden, die aanvankelijk ook gulden (= gouden) florijn heette. De bankiers financierden voor een groot deel de middeleeuwse Europese handel en industrie en de huurlegers van de koningen. Via huwelijken met de Europese aristocratie waren nakomelingen van de Medici koning of koningin van o.a. Frankrijk, Schotland en Spanje en leverden ze ook verschillende pausen. De Medici regeerden vanaf de 15e eeuw tot 1737 toen de laatste machthebbende Medici kinderloos stierf. Tot 1799 werd de stad bestuurd door de Habsburgers, waarna het bestuur werd overgenomen door de Fransen tot 1814. In 1814 kwamen de Habsburgers terug. Zij werden echter verdreven in 1859. Vanaf dat moment hoorde Florence bij het Italiaanse koninkrijk en was tussen 1865 en 1871 de hoofdstad van het land in de periode dat Italië nog niet helemaal herenigd was (zie Risorgimento). Nadat de Italiaanse troepen ten slotte ook de Kerkelijke Staat hadden veroverd werd Rome de hoofdstad van Italië.

Florence is in zijn geschiedenis diverse malen getroffen door extreme overstromingen van de rivier de Arno. De laatste grote overstroming vond plaats op vrijdagochtend 4 november 1966. Delen van de stad werden bedolven onder een soms wel metershoge stroom water en modder. Vijfendertig mensen verloren daarbij het leven en duizenden boeken en kunstwerken werden onherstelbaar beschadigd. De vrijwilligers die vanuit de hele wereld kwamen helpen om de kunstschatten te redden, werden de Angeli del fango of Mud Angels ("Engelen van de modder") genoemd.[1]