Per quanto non si conosca la sua esatta origine, fin dal 1772 si sa dell'esistenza di questa località mineraria, che inoltre viene per la prima volta menzionata in un documento datato 11 agosto 1777 col termine "de Catorce".
In realtà non fu prima del 1778 che vennero trovati i filoni d'argento e che fu fondata la città. Una gran numero di minatori raggiunse il luogo in cerca di ricchezza e la cosa trovò ampia giustificazione nel fatto che nel 1803 era il secondo sito al mondo per la quantità di quel metallo prezioso estratto.
La vita del centro trascorse nella febbrile attività dell'estrazione dell'argento dalle viscere della terra. Quando le vene argentifere si esaurirono rischio' di trasformarsi in un villaggio fantasma, nonostante le numerose case in stile spagnolo che con gli anni erano state costruite.
Ancora oggi il culto di San Francesco d'Assisi e la sua statua posta nel locale santuario (pieno di ex voto), richiama migliaia di pellegrini, soprattutto per la festa che cade il 4 ottobre.
Un altro motivo di richiamo è la pianta del peyote che cresce in zona. Molte persone che facevano e fanno riferimento a "culture alternative", salgono fin qua alla ricerca di quella che i nativi chiamavano "il cibo degli dei".
Nel 2001 Real de Catorce fu inserito nella lista delle "Città Magiche" da parte della segreteria del turismo messicana.