Az első európaiak a 16. század elején érkeztek a mai Uruguay területére. A spanyolok és a portugálok is igyekezték gyarmatosítani, végül a spanyolok kerekedtek felül. A későbbi főváros, Montevideo a 18. században alakult ki egy spanyol katonai erődítmény körül, amelyet Mauricio de Zabala, Buenos Aires kormányzójának parancsára kezdtek el építeni 1724-ben. A települést 1730-ban várossá nyilvánították, és az Uruguay folyótól keletre eső területek közigazgatási központjává tették (innen a Keleti Köztársaság elnevezés).

A 19. század elején függetlenségi mozgalmak söpörtek végig Dél-Amerikán, amelyek Uruguayt is elérték. 1811-ben a felkelők José Gervasio Artigas tábornok vezetésével döntő csapást mértek a spanyolokra. 1817-ben azonban a portugálok szállták meg Montevideót, majd az önállósodó Brazília és Argentína vetélkedett Uruguayért – 1821-ben Brazília meg is szállta a területet és Cisplatina néven provinciájává tette. A brazil uralom azonban nem sokáig tartott: 1825-ben a függetlenségért harcoló csapatok végleg kiűzték a megszállókat, így augusztus 25-én Uruguay önálló állam lett.

Uruguay őslakosságát, a Charrúa indiánokat három évszázad alatt gyakorlatilag teljesen kiirtották, illetve asszimilálták. A népirtás csúcspontja 1831. április 11. volt Salsipuedesben, amikor Uruguay első elnöke, Fructuoso Rivera tábornok seregével rajtaütött az indiánokon. Ezzel a Charrúa kultúra és nép megsemmisült – noha sok uruguayi mondhatja magát Charrúa származásúnak a spanyolok és az indiánok keveredésének köszönhetően.

A 19. század második felében a hármas szövetség háborúja nyomta rá bélyegét Uruguay életére, amely egy belső konfliktusból indult a liberális Colorados (Vörösök) párt vezetője, Venancio Flores tábornok és a konzervatív Blancos (Fehérek) vezetője, Bernardo Prudencio Berro elnök között, s végül háborúba torkollt Paraguay és az Argentína–Brazília–Uruguay hármas szövetség között. A háború egy olyan megegyezéssel ért véget 1870-ben, amelynek értelmében Montevideo és az óceánparti terület a Colorados irányítása alá került, a mezőgazdasági hátország pedig a Blancos felügyelete alá.

A 19. század végén nagy bevándorlási hullám kezdődött Európából – elsősorban Spanyolországból és Olaszországból –, és fellendült a gazdaság is. Montevideo természetes kikötőjének köszönhetően Argentína, Brazília és Paraguay számára is árulerakatot biztosított. Uruguay maga elsősorban élőállattal – azon belül is juhval – kereskedett.

A 20. század elején – előbb 1903 és 1911 között, majd 1911 és 1915 között – az országot irányító José Batlle y Ordóñez elnök politikai, szociális és gazdasági reformjai tették Uruguayt jóléti állammá, amelynek fejlettségi szintje elérte az európai államok szintjét. Politikai és gazdasági stabilitása miatt ebben az időszakban kezdték Uruguayt „Dél-Amerika Svájcaként” emlegetni – sőt lakói ma is szívesen büszkélkednek ezzel a titulussal.

A világháborúk további gazdasági fellendülést hoztak a főleg mezőgazdasági termeléssel foglalkozó Uruguaynak, mivel termékeit nagy mennyiségben tudta értékesíteni a lángokban álló Európában. A második világháború után az élelmiszerárak csökkenése visszavetette az uruguayi gazdaságot, az 1960-as évekre pedig a szociális rendszer is meggyengült. Ezt kihasználva a Tupamaros nevű gerillacsoport erőszakkal próbálta átvenni a hatalmat, amire válaszul Jorge Pacheco Areco elnök, majd utódja Juan María Bordaberry felfüggesztette az egyéni szabadságjogok gyakorlását. A gerillákkal való harcok megerősítették a hadsereget, amely 1973-ban átvette a hatalmat, és így az egykor demokratikus Uruguayból katonai diktatúra lett – egészen 1984-ig, amikor Julio María Sanguinettit választották elnökké.

Sanguinetti 1990-ig volt hatalmon, majd 1995 és 2000 között. 2005-ben Tabaré Vázquezt választották elnökké, 2010-ben pedig José Mujicát, a balközép Frente Amplio párt jelöltjét.