קולומבוס הגיע למפרץ שלחופו נבנתה לימים סיינפואגוס כבר במסעו השני ב-1494. ב-1738 הוקם מבצר חגואה בפתח המפרץ, לשם הגנה מפני שודדי ים, אך העיר עצמה הוקמה רק ב-1818.

ראשוני המתיישבים היו צרפתים שהגיעו מבורדו, ובעקבותיהם הגיעו גם פליטים מלואיזיאנה, שזמן קצר קודם לכן נמכרה לארצות הברית. העיר נקראה בתחילה פרננדינה דה חגואה, על שם מלך ספרד, פרננדו השביעי. בשנת 1830 הוחלף שמה, והיא נקראה על שמו של חוסה סיינפואגוס, מושל קובה בין השנים 1819-1816 (פירוש השם המילולי: מאה להבות).

ב-1850 הגיעה לעיר מסילת הברזל מהוואנה, והתפתחות העיר הואצה. בשלב זה, טרם הושלמה בנייתה של מסילת הברזל לסנטיאגו דה קובה, וסיינפואגוס היוותה צומת חשוב, בו עברו הנוסעים מרכבת למעבורת. במקביל התפתחה בעיר תעשיית הסוכר, ועד 1895, 15% מהסוכר שייצאה קובה הגיע ממנה. נוסף על סוכר, היווה האזור מרכז לגידולי קפה, מנגו וטבק.

ב-11 במאי 1898, במהלך מלחמת ארצות הברית–ספרד, התרחש בסמוך לעיר קרב ימי, כאשר כוח של חיל הנחתים האמריקני הגיע למקום על מנת לנתק כבלי טלגרף. הנחתים הצליחו, תחת הפגזות כבדות, לנתק שניים מתוך שלושת הכבלים.

בשנות ה-30 של המאה ה-20 התפתח המסחר עם ארצות הברית. כתוצאה מכך, הנמלים שבצפון האי שגשגו, ואילו נמלי הדרום, בהם נמלהּ של סיינפואגוס, דעכו. בשנות ה-70 שופץ הנמל, ונבנה בו טרמינל מיוחד לייצוא סוכר, הגדול מסוגו בעולם.

ב-1982 הוחל בהקמתו של כור גרעיני בסמוך לעיר, אך עם התפרקותה של ברית המועצות, הופסקה תמיכתה של זו בפרויקט, ובנייתו מעולם לא הושלמה.