הכמרים חוסה קטלדינו וסימון מאסטה הקימו את המיסיון ב-1610 בגואירה שבמדינת פרנה שבברזיל של ימינו. בעקבות התקפות חוזרות ונשנות של בנדיראנטס פורטוגלים על המיסיון, הוא עבר ב-1632 לשטחה של ריו דה לה פלטה הספרדית, וב-1696 הועתק למיקומו הנוכחי, כ-60 ק"מ דרומית לפוסאדאס. הוא נקרא סן איגנסיו מיני ("קטן" בשפת הגוארני), כדי להבדילו ממיסיון גדול יותר בשם סן איגנסיו גואסו ("גדול"), שהוקם בסמוך למפלי האיגואסו.

במהלך המאה ה-18 הגיעה אוכלוסיית המיסיון לכ-4,500 תושבים, שניהלו קשרי מסחר ענפים עם שכניהם לאורך נהר הפרנה. ב-1767 גורשו הישועים מתחומי האימפריה הספרדית, וב-1817 נהרס המיסיון, בדומה למיסיונים רבים אחרים באזור, במהלך מלחמת העצמאות הארגנטינאית. קבוצת בני גוארני בהנהגתו של קריסטלדו ניסתה להתיישב מחדש במקום, אך עקב התקפות מצדה של פרגוואי, נטשה אותו לגמרי ב-1821.