לפי דיודורוס סיקולוס, סטראבון ופלוטרכוס, ברבע השני של המאה ה-8 לפנה"ס סופחה קורפו על ידי ארטריה, עיר באי אביה במזרח יוון. בשנת 734 לפנה"ס הקימו הקורינתים מושבה שנקראה "קרקירה" או "קורקירה", ואשר שכנה דרומית לעיר העתיקה הנוכחית. מאוחר יותר שונה שמה של המושבה ל"חרסופוליס" ובעיר שלטו התרבות והשפה הדורית. קורפו הייתה לנקודת מסחר חשובה לאורך דרכי הים מיוון לסיציליה ולאיליריה, ועד מהרה ניתקה מקורינתוס והקימה מושבות משלה, בהן אפידמנוס, היא דורס באלבניה של ימינו. דבר זה גרם למשבר ביחסיה של קורפו עם קורינתוס, ולפי תוקידידס התחולל בין שתי הערים קרב ימי בשנת 664 לפנה"ס, ובו הייתה ידה של קורפו על העליונה. למרות זאת, לאחר מכן שבה קורינתוס וביססה את שליטתה באי עד שנת 585 לפנה"ס, עת הצליחה קורפו להינתק ממנה שוב. קורפו החלה טובעת מטבעות משלה ובתקופה זו היא הגיעה לשיא פריחתה. בסוף המאה ה-5 לפנה"ס פרצה בקורפו מלחמת אזרחים בין האריסטוקרטים והדמוקרטים, שנתמכו על ידי קורינתוס ואתונה בהתאמה, וקורפו נחלשה אט אט וירדה מגדולתה. בשנת 229 לפנה"ס נכבש האי על ידי הרפובליקה הרומית, והרומאים עשו בו שימוש כקרש קפיצה לכיבושיהם ביוון ובמזרח. בשנת 31 לפנה"ס הרס מרקוס ויפסניוס אגריפה את העיר, כעונש על כך שצידדה במרקוס אנטוניוס. בתקופת הקיסר קליגולה, במחצית הראשונה של המאה ה-1, הגיעה הנצרות אל העיר, כאשר שניים ממאמיניו של השליח פאולוס הקדוש, יאסון וסוסיפאטר, הביאוה לאי. הבישוף של קורפו השתתף בוועידת ניקיאה שנערכה בשנת 325 בניקאה.

עם חלוקת האימפריה הרומית הייתה קורפו לחלק מהאימפריה הביזנטית. הוונדלים פלשו לאי בשנת 455 ובעקבותיהם באו גם הגותים בשנת 551. עקב כך עברה האוכלוסייה בהדרגה להתגורר באזור שמצפון לעיר הקיימת, והתיישבה בצפון-מזרחו של חצי האי, מקום בו שוכנת כיום המצודה העתיקה. במאה ה-9 סבלה העיר מפלישות חוזרות ונשנות של שבטים סלאביים. בשנת 968 הופיעה קורפו לראשונה בכתובים בשמה הביזנטי "קרויפו", במכתב ששיגר הבישוף של קרמונה לקיסר הביזנטי ניקפורוס השני. עם תחילת השפעתה של ונציה בחלקו הדרומי של הים האדריאטי, היא החלה מגלה עניין באי אשר ניצב לאורך דרכי המסחר שלה אל מזרח הים התיכון. הוונציאנים הצליחו למנוע מהנורמנים מלהשתלט על האי, אך ב-1081 כבשו הנורמנים את האי לראשונה. הביזנטים הצליחו להשיבו לרשותם ב-1084, אך עד שנת 1185, בה שבו הנורמנים וכבשו את קורפו מידיהם שלוש פעמים נוספות. לאחר מסע הצלב הרביעי ב-1204, שבה העיר לשלטונה של ונציה למשך עשר שנים, וב-1214 השתלטה עליה דספוטט אפירוס. שלטונה של אפירוס נמשך 53 שנים עד 1267, אז השתלטו עליו מלכי נאפולי, אשר שמרו על שליטתה במקום עד 1368. נאפולי עשתה באי שימוש כמעוז צבאי, הן כנגד האימפריה הביזנטית והן כנגד ונציה. בתקופה זו התפתחה עיר ימי הביניים, אשר קמה על שתי הגבעות המבוצרות של המצודה העתיקה. הגבעה המזרחית נודעה כ"מצודת הים" (איטלקית: Castel da Mare), והגבעה המערבית כ"מצודת היבשה" (איטלקית Castel di Terra). סביב המצודה קמו חומות ומגדלי שמירה, אך במקביל החל מתפתח אזור מגורים חדש מחוץ לחומות, המקביל כיום לרחבת הספיאנאדה. זה זכה לכינוי "העיר החיצונית" (יוונית Ξόπολη - "קסופולי") או "אל בורגו" (איטלקית El Borgo). לפי מקורות מתקופה זו, הייתה הפרדה שלטונית ודתית בין תושבי העיר המבוצרת, לבין התושבים שהתגוררו מחוץ לחומות[1]. מלכי נאפולי ביטלו את משרת הבישוף האורתודוקסי, ותואר הארכיבישוף של קורפו הוענק לאיש דת קתולי. בנוסף הפכו רוב הכנסיות האורתודוקסיות לקתוליות[2].

המחלוקות הפנימיות בממלכת נאפולי במחצית המאה ה-14 גרמו לה לאבד עניין בקורפו. האצולה המקומית אשר הבינה כי האימפריה הביזנטית שוב אינה יכולה להעניק הגנה לאי, שלחה בחודש מאי 1368 משלחת של חמישה נציגים לוונציה, אשר ביקשה את חסותה של האחרונה ונשבעה לה אימונים. משלחת צבאית ונציאנית הגיעה לאי בראשית 1387 וצו רשמי הסדיר בכתב את יחסי האי והרפובליקה. ב-1402 רכשה ונציה את האי מנאפולי תמורת 30,000 דוקטים, ובכך הסדירה את שלטונה בקורפו גם במישור הבינלאומי. בתקופת שלטונה של ונציה הייתה האיטלקית לשפה הרשמית באי. הדת הקתולית זכתה תחילה להעדפה, אולם מאוחר יותר, ובברכתו של האפיפיור לאו העשירי, זכתה גם הכנסייה האורתודוקסית להגנה, וחופש הפולחן הובטח לה. העיר נשלטה על ידי ה"פרובדיטורה" (באיטלקית- Provveditore), נציב מטעם ונציה, והיא הייתה למחסן ענק של כלי נשק ושל סחורה. בעיר כיהנה אספה כללית שבה היו חברים בני האצולה, ואשר טיפלה בעניינים הפנימיים. 60 או 70 מחברי האספה הכללית, ומאוחר יותר עמד מספרם על 150, שימשו כמועצת העיר, וזו טיפלה, בין היתר, במינוי השופטים והשגרירים שנשלחו לוונציה. במאה ה-16 התגבש מעמד האצולה והפך למעמד סגור, שחבריו היו רשומים, כמו בוונציה, ב"ספר הזהב" (איטלקית Libro d'Oro). ב-1572 היו רשומות בספר זה 122 משפחות[3].

לעיר נודעה חשיבות ראשונה במעלה להגנת דרכי המסחר הימיות של ונציה, והיא הייתה למעוז מפני תקיפות מצד האימפריה העות'מאנית. בתקופה זו התפשטה העיר העתיקה, וביצוריה הוקמו מחדש בהתאם לשטח הבנוי החדש וחוזקו. במאה ה-15 התמקדה פעילות הבנייה במצודה העתיקה, ונמל מנדראקי שלחופה הצפוני, התפתח תוך שנוספו לו רציפים, עמדות עגינה ומחסנים. בתחילת המאה ה-16 נחפרה התעלה המלאכותית שחצצה בין המצודה העתיקה לעיר, וב-1516 פונתה הספיאנאדה הצמודה לתעלה מהמבנים ששכנו בה, ושני מגדלים מבוצרים הוקמו על גדות התעלה. ב-1537 שמו העות'מאנים מצור על העיר והעלו באש את השכונות שמחוץ לחומות. כ-20,000 מתושבי האי נלקחו בשבי על ידי העות'מאנים ונמכרו לעבדים, אך המצודה עליה הגנו 4,000 איש ו-700 תותחים לא נכבשה. בעקבות כך, שודרגו ביצורי העיר בסדרה של עבודות בניין נרחבות אשר התאימו את הגנת העיר לצורכי התקופה ולהתקדמות הארטילריה. כיוון שהעות'מאנים עקרו את הכרמים בעת המצור, עודדו הוונציאנים נטיעת עצי זית במקומם, כדי לענות על צורכיהם בשמן זית. במצור הטורקי השני ב-1571, שוב הרסו העות'מאנים את השכונות שמחוץ לחומות והרגו את תושביהן. בתגובה המשיכה ונציה וביצרה את העיר בין השנים 1576–1588, והפעם הקיפו הביצורים גם את הנמל ואת הפרוורים. המצודה החדשה הוקמה על גבעה נמוכה ממערב לעיר העתיקה, ונמל מנדראקי הורחב. המצודה העתיקה יוחדה אט אט לשימוש צבאי, האוכלוסייה החלה להתרכז בשכונות שמחוץ לה, והקתדרלה הועברה לשכונות החדשות. בסוף המאה ה-17 הוקם קו ביצורים חדש מדרום וממערב לביצורים הקיימים, וב-5 ביולי 1716, בטרם הסתיימו העבודות, הגיע צבא עות'מאני אשר כלל 30,000 חיילים אל קורפו, ושם עליה מצור בפעם השלישית. ההגנה הופקדה בידיו של הרוזן יוהאן פון דר שולנבורג (גרמנית: Johann Matthias Von der Schulenburg), שהדף את העות'מאנים בסיוע ציי המדינות הנוצריות, והעיר ניצלה. לאחר מכן המשיך פון דר שולנבורג ועסק בהשלמת בניית ביצוריה של קורפו במשך שנתיים. העבודות נשלמו לאחר עשור שנים.

הסכם קמפו פורמיו מ-1797 שם קץ לעצמאות ונציה, והאי ניתן לצרפתים ששלטו בו עד 1799. הצרפתים התקבלו על ידי התושבים כמשחררים, ספר הזהב נשרף בפומבי[4] והשפה היוונית שבה להיות השפה הרשמית בעיר. אולם התקווה לסדר חדש ברוח החוקה הצרפתית התבדתה עד מהרה, עם הטלת מסים כבדים, ולאור מעשי ביזה ויחס מבזה כלפי הכנסיות האורתודוקסיות שהפגינו החיילים הכובשים. לאלה נוספה האכזבה מהתבדות התקווה לשחרור יתר שטחה של יוון מהשלטון העות'מאני, ויחס האוכלוסייה כלפי הצרפתים התחלף באיבה. ב-1799, לאחר מצור בן ארבעה חודשים, גורשו הצרפתים מקורפו על ידי כוח צבאי עות'מאני-רוסי. שנה לאחר מכן הוקמה באיים היוניים רפובליקת שבעת האיים, מדינת חסות עות'מאנית שקורפו שימשה לה כבירה. למרות שהישות החדשה נשאה אופי אוטונומי בלבד, ייחסו לה היוונים חשיבות רבה בשל כך שהייתה זו המדינה היוונית העצמאית הראשונה מאז כיבוש קונסטנטינופול בשנת 1453[5]. לרפובליקה נוסחה "החוקה הביזנטית" שאושרה על ידי השער הנשגב באיסטנבול, ואשר נחשבה למתקדמת לזמנה. בתקופה זו שימש בן העיר יואניס קפודיסטריאס כמיניסטר המדינה, והוא פעל רבות לשיפור החינוך ולאימוצה של חוקה חדשה בשנת 1803. שינוי חשוב נוסף היה חידושה של משרת הבישוף האורתודוקסי של קורפו. הרפובליקה התקיימה עד 1807, עת ויתרו הרוסים על השליטה באיים היוניים ומסרו אותם שוב לידי הצרפתים, אשר שלטו בקורפו עד 1814. הפעם קיימו הצרפתים באי שלטון נאור, ונפוליאון, אשר ייחס לקורפו חשיבות אסטרטגית, חיזק את ביצורי העיר והציב סביבה 500 תותחים. הפעולה החשובה ביותר שנקטו הצרפתים בתקופה זו הייתה ייסודה של "האקדמיה היונית" ב-1808, שהייתה האוניברסיטה הראשונה ביוון המודרנית (ראו להלן)[6].

ב-26 ביוני 1814 נכנע חיל המצב הצרפתי בקורפו לצבא הבריטי, וב-1815 מסר קונגרס וינה את השליטה באי לידי הבריטים. הבריטים הקימו בקורפו ובאיים הסמוכים לה את ארצות הברית של האיים היוניים, וקורפו אומנם שימשה כבירתה של המדינה, אך העיר איבדה את חשיבותה האסטרטגית. למדינה היה פרלמנט משלה ובו שני בתים, אך הלכה למעשה החזיק הנציב הבריטי בכוח השלטוני באיים. בתקופת השלטון הבריטי שנמשכה עד 1864, ידעה העיר תנופת פיתוח נרחבת, מערכת החינוך זכתה לארגון מחדש, והיא הפכה למרכז אינטלקטואלי יווני. הבריטים החלו להרוס את הביצורים בצידה המערבי של העיר כדי לפנות מקום לשכונות מגורים חדשות, והקימו אמת מים שפתרה את בעיית אספקת המים לעיר.

לאחר שגאורגיוס הראשון היה למלך יוון ב-1863, ובעקבות מגעים דיפלומטים ממושכים, העניקו הבריטים את הסכמתם לאיחוד האי עם ממלכת יוון, אשר יצא אל הפועל ב-21 במאי 1864. ביצורים נוספים נהרסו, ותפקידן הצבאי של המצודות בא אל סופו. קורפו הפכה ליעד תיירותי מועדף עבור האצולה האירופית בסוף המאה ה-19 ובתחילת המאה ה-20.

במלחמת העולם הראשונה שימשה קורפו כבסיס צבאי של מדינות ההסכמה, ולאחריה ב-1923, הופצצה על ידי הצבא האיטלקי ונכבשה על ידי כוחותיו של בניטו מוסוליני באופן זמני. במלחמת העולם השנייה, נכבשה קורפו בידי האיטלקים בחודש אפריל 1941, והכיבוש נמשך כשנתיים וחצי. לאחר חתימת הסכם שביתת הנשק עם איטליה במלחמת העולם השנייה ב-8 בספטמבר 1943, הפציצו הגרמנים את העיר מהאוויר והסבו לה נזק כבד, וב-14 בספטמבר 1943 כבשו את האי. הגרמנים ריכזו את יהודי העיר וגירשו אותם לפטרס ומשם לאתונה ולאושוויץ (ראו להלן). ב-9 באוקטובר 1944 שוחרר האי וחזר לשלטון יוון.