העמק היווה לאורך ההיסטוריה אזור בעל חשיבות כלכלית, חברתית ותרבותית, שבו הצטלבו דרכי עמי האזור, ומצויים בו כ־200 אתרים ארכאולוגיים.

ממצאים ארכאולוגיים מעידים על נוכחות ציידים־לקטים קבועה לפני כ־10,000 שנים. בסביבות המאה הרביעית הוקמו יישובי הקבע הראשונים. דוגמה ליישוב כזה נמצאה בקוקטקה (Coctaca), בסמוך לעיר אומוואקה, שבה התגלו טראסות עתיקות ששימשו את החקלאים הראשונים בקבראדה.

 מבנים בפוקרה של טילקרה

בין המאה ה־11 למאה ה־16 נבנו לאורך העמק מצודות המכונות "פוקרה" (Pucará, בקצ'ואה: מצודה). כל פוקרה הוקמה בסמוך למקור מים, ובאזור גבוה יחסית, שאפשר קשר עין עם הפוקרות הסמוכות לה. מאפיין נוסף של הפוקרות הוא הקקטוסים שגודלו בהם. 12 פוקרות נמצאו לאורך הקבראדה, הבולטת שבהם בסמוך לטילקרה.

בסוף המאה ה־15 ובראשית המאה ה־16 התפשטה אימפריית האינקה, והגיעה גם לצפון ארגנטינה של ימינו. לאורך קבראדה דה אומוואקה עברה אחת מהדרכים החשובות לאימפריה, ובכמה משרידיה ניתן להבחין גם כיום. עם הכיבוש הספרדי במאה ה־16, שימשה הדרך גם אותם, כשהגיעו לאזור מכיוון אלטו פרו (בוליביה של ימינו), ובהמשך כדרך המקשרת בין מלכות המשנה של פרו לבין מלכות המשנה של ריו דה לה פלטה. במהלך השלטון הספרדי התנצרו בהדרגה תושבי העמק, והתרכזו ביישובים גדולים יותר.

במהלך מלחמת העצמאות הארגנטינאית התרחשו בקבראדה דה אומוואקה מספר קרבות. ב־1905 הגיעה רשת מסילות הברזל הארגנטינאית לעמק, ופיתוחו הואץ. עם זאת, עדיין נחשב האזור, כפרובינציית חוחוי כולה, לאזור נידח ונחשל ביחס לאזורים אחרים במדינה.