אנוראדפורה נוסדה במהלך המאה הרביעית לפני הספירה. אף שבסביבתה נמצאו ממצאים ארכאולוגיים גם מתקופות מוקדמות יותר, לחוקרים ידע מועט על תקופות אלו. בין היתר, נמצאו ממצאים המעידים על שימוש בברזל החל מהמאה התשיעית לפני הספירה, וידוע כי במאה השביעית לפני הספירה השתרע שטח העיר על פני כ-500 דונמים.

המלך פנדוקבאיה, ששלט באנוראדפורה בין 437 לפני הספירה ל-367 לפני הספירה, יזם את תכנון העיר ואת הרחבתה לשטח של קילומטר רבוע אחד. במסגרת הרחבה זו הוקמו שערים, מקדשים, בית חולים, בית קברות, רובע מגורים למשרתים, וכן את מאגר המים אבאיאוואפי (Abhayavapi), המכיל 3.8 מיליון מ"ק של מים לשימוש האוכלוסייה הגדלה של העיר. בנו של פנדוקבאיה, מוטאסיווה, ששלט בעיר עד 307 לפני הספירה, המשיך לבסס את מעמדה של העיר כבירת סרי לנקה. בנו של מוטאסיווה, דוואנמפייה טיסה, ששלט עד 267 לפני הספירה, היה זה שאימץ את הבודהיזם, שהפכה לדת המרכזית באי כולו.

במאות הבאות, התפתחה העיר גם כמרכז בודהיסטי חשוב, והחלה תנופת בנייה חדשה. לפי המהוואמסה, הוקמה סביב העיר חומה בגובה שבע אמות (3 עד 4 מטרים), שהוגבהה עם השנים עד לכדי 18 אמות (7 עד 11 מטרים) בתקופת שלטונו של וסאבה, בסוף המאה הראשונה. וסאבה גם ביצר את השערים, וכן הקים מאגרי מים נוספים, שחוברו ברשת של תעלות תת-קרקעיות, כדי לשפר את אספקת המים לתושבים.

במהלך המאות הבאות התפתחה בעיר ובסביבותיה רפואה ציבורית, שבאה לידי ביטוי לא רק בהקמת בתי חולים. המלך אופאטיסה השני (המאה הרביעית) הקים שכונות מגורים לנכים ולעיוורים. המלך בודהדאסה (המאה הרביעית) הקצה רופא מטעם הממלכה עבור כל עשרה כפרים, הקים בתי הבראה לאוכלוסייה הכפרית, ואף הקים שירותים וטרינריים. מס מיוחד נגבה מהתושבים עבור שירותים אלו.

במהלך המאה התשיעית נכבשה העיר על ידי שושלת פנדיה, ששלטה בדרום הודו והחלה לכבוש נתחים מסרי לנקה. העיר שוחררה רק לאחר תשלום כופר. בהמשך נכבשה פעמים נוספות, עד לחורבנה הסופי בשנת 993. לאחר מכן ננטשה, והבירה הועברה לפולונארווה. במאות השנים שחלפו מאז, החל היער לכסות את המבנים הקדומים, והם נחשפו מחדש בחפירות ארכאולוגיות שנערכו מאז המאה ה-19.

כיום משמשת אנורדאפורה כבירת מחוז צפון-מרכז, ומתגוררים בה כ-63 אלף תושבים.