כביש 66 (באנגלית: U.S. Route 66) היה כביש מהיר ראשי בארצות הברית משיקגו ללוס אנג'לס.

כאשר הכביש נפתח לראשונה לתנועה בשנת 1926 הוא היה אחד מהכבישים המהירים הראשונים בארצות הברית. נתיבו המקורי של הכביש היה באורך 3,940 ק"מ והוא חצה שלושה אזורי זמן בארצות הברית משיקגו ללוס אנג'לס כאשר הוא עובר דרך שמונה מדינות: אילינוי, מיזורי, קנזס (קילומטרים בודדים), אוקלהומה, טקסס, ניו מקסיקו, אריזונה וקליפורניה. הנתיב המקורי של הכביש קישר במכוון בין עיירות קטנות רבות לאורך המערב התיכון.

לאורך השנים עבר כביש 66 מקצי שיפורים רבים אשר שינו את נתיבו ואורכו הכולל. רבים ממקצי השיפורים העניקו לנוסעים בו נתיבים מהירים יותר ובטוחים יותר או חלקים חדשים שעקפו את הכבישים שעברו דרך מרכזי הערים.

כביש 66 היה הנתיב העיקרי בו עברה במהלך המאה ה-20 תנועה רבה אל עבר מערב ארצות הברית, במיוחד במהלך קערת האבק והשפל הכלכלי הגדול של שנות ה-30. הכביש סייע רבות לצמיחת הכלכלות של היישובים שדרכם הוא עבר. רבים מהאנשים שניהלו עסקים בתוואי הכביש זכו לאורך השנים להצלחה רבה בשל הפופולריות הגוברת לה זכה הכביש - אותם האנשים נלחמו בהמשך לשמר את הכביש כאשר החל לגדול האיום של בניית כבישים מהירים חלופית.

בשנת 1985 הוצא כביש 66 באופן רשמי ממערכת הכבישים הבין-מדינתיים לאחר שהוחלט כי תוואי הכביש לא היה מועיל עוד. רוב התנועה עברה לכבישים מהירים בינעירוניים עוקפים. הכבישים הבין-מדינתיים ה-40, ה-57 וה-15 נסללו על שרידי הנתיב המקורי של כביש 66.

חלק מהנתיב המקורי של הכביש עדיין זמין כאטרקציה תיירותית תחת השם "Historic Route 66" (כביש 66 ההיסטורי).

השיר Route 66 של להקת הרוק הרולינג סטונז עוסק בכביש זה. בשנת 2006, אולפני האנימציה פיקסאר השתמשו בכביש 66 בתור נקודת ההתרחשות של סרטם מכוניות.