כבר במאה החמישית והשישית לספירה חיו יהודים בוונציה, אך רק כסוחרים, ללא אפשרות להתאזרח. במאה ה-14 הייתה העיר במצב כלכלי גרוע, עקב מלחמות עם ורונה וג'נובה (1350–1355). בעקבות זאת הוחלט לאפשר התיישבות סוחרים ומלווים בריבית יהודים. במרץ 1516 הוגבל תחום מגורי היהודים לרובע מיוחד, שהיה פחוּת ערך בוונציה. בסמוך לרובע שכנו בית סוהר וכן בתי יציקה.

בשנת 1516 אוכלס השטח הראשון של הגטו, שכונה Ghetto nuovo (הגטו החדש), וגרו בו כ-700 יהודים איטלקים וגרמנים. בשנת 1541 נוסף המתחם Ghetto Vecchio (הגטו הישן), וה"הגטו החדש ביותר" (Ghetto Novissimo), נוסף בשנת 1633. אוכלוסיית הגטו מנתה כ-700 נפש בשנת הקמתו, וכ-5,000 נפש בעת שגשוגו בשנת 1630. במשך 250 שנה, עד כיבוש העיר על ידי נפוליאון בשנת 1797, שאז הותר שוב ליהודים לגור בכל תחום ונציה, היה הגטו המקום היחיד שבו הותר להם להתגורר בעיר. עם סיום ההפרדה של היהודים, הם השתלבו במערך האזרחי וכשוונציה הכריזה על עצמאותה מעול הכיבוש האוסטרי ב-1848, כיהנו יהודים רבים כשרים בממשלתו של דניאלה מנין (אנ'). בשנת 1938 חיו בוונציה 1,200 יהודים.

בזמן הרפובליקה של סאלו, הוצאה פקודה שעל היהודים להתייצב בתחנת המשטרה עם ציודם על מנת להשלח למקומות ריכוז. מרבית היהודים לא התייצבו במשטרה והסתתרו אצל מכרים לא-יהודים, בעיקר באזורים הכפריים. רוב היהודים שנתפסו על ידי הגרמנים היו אלה שנשארו בבתיהם. בשנים 1943–1944 נשלחו להשמדה 200 תושבים, כולל זקנים וזקנות מבית האבות וחולים מבית החולים לחולי נפש בעיר. הרב של הקהילה, הרב אדולף אוטולונגי, גורש ונרצח. בסוף המלחמה נותרו בעיר 560 יהודים.