היישות ממנה התפתח הוותיקן של ימינו התגבשה במאה הרביעית כ"נחלת פטרוס הקדוש" - שטחים בריבונות האפיפיור במרכז איטליה. עם השנים הרחיבו האפיפיורים את שליטתם באזור ובמאה השמינית כבר שלטה מדינת האפיפיור על רומא וסביבתה המורחבת. בעקבות איומים מצד הלומברדים פנה האפיפיור לפפין הגוץ, שליט הפרנקים אשר העניק למדינת האפיפיור שטחים רבים שאותם כבש במלחמתו מול לומברדיה. מחווה זו, אשר התרחשה בשנת 756 לספירה, אושררה כעבור זמן על ידי בנו של פפין, קרל הגדול והיא נחשבת בעיני רבים לתחילת קיומה של מדינת הוותיקן.

במאה ה-9 קיבלה המדינה עצמאות מוחלטת ואף ניהלה מלחמות על קיומה מול הקיסרים הגרמנים אשר ראו בה חלק מהאימפריה הרומית הקדושה, מלחמות אשר הגיעו לקיצן בסוף המאה ה-13.

השלטון האפיפיורי במדינה התערער מאוד עקב הפילוג הגדול וגלות אביניון בשנים 1309–1377, אך היא המשיכה להתקיים וחזרה לגדולתה בתקופת הרנסאנס בה היוותה גורם כוח מכריע במפה הפוליטית של אירופה.

בשנת 1791 סיפחה צרפת, בראשות נפוליאון, את המדינה לתחומיה. נפוליאון נהג במדינה כבשלו ואף ביטל את שלטון האפיפיור פעמיים. בשנת 1815, בקונגרס וינה, הוחזר השלטון במדינה לאפיפיור, אשר הנהיג בה משטר אבסולוטי ריכוזי. הדבר נתפס באיטליה כמכשול לאיחוד ההולך ומתקרב. האפיפיורים נעזרו בצבאות זרים כדי לנסות ולמנוע את סיפוח שטחיהם לממלכת איטליה המתגבשת, אך עם נסיגת הצבא הצרפתי מרומא ב-1870 סופחה העיר ומדינת האפיפיור כולה לאיטליה ובוטל שלטון האפיפיור. האפיפיור סירב להכיר בסיפוח עד 1929 - השנה בה נוסדה קריית הוותיקן כריבונות עצמאית בתוך איטליה בהסכם שיזם מוסוליני, ההסכמים הלטרניים, ונחתם בין האפיפיור פיוס האחד עשר לבין מלך איטליה ויטוריו אמנואלה השלישי.