Saint-Louis fut la première ville fondée par les Européens en Afrique occidentale en 1659[1]. Établie par des marins de Dieppe (Normandie) sur l'île homonyme du fleuve Sénégal, longue de 2 km et large de 300 m, elle fut baptisée ainsi en l'honneur du roi de France régnant Louis XIV, au travers de son ancêtre et homonyme Saint Louis.

Un fort est alors construit sur une île inhabitée connue des habitants sous le nom Ndar en 1659[1]. En effet cette île est supposée hantée[1]. Aussi le Diagne de Sor, le chef local, la loue contre un paiement annuel relativement modeste. Les Français étaient présents en plusieurs petits comptoirs dans la région de la future ville de Saint-Louis depuis les années 1610-1620, où ils deviennent les Européens dominants[2]. Auparavant, la région était disputée entre les Portugais, les Hollandais, et les Français[3].

En 1689, le religieux français Jean-Baptiste Gaby dans un récit de voyage en Nigritie présente l'île et les rives du fleuve « Senega » comme encore en partie couverte de mangroves à palétuviers[4].

La ville fut un très important centre du commerce de l'or, de la gomme arabique, de l'ivoire et de l'esclavage en Afrique.

Dès la Révolution française, ses habitants eurent un statut de citoyenneté, devenant citoyens français.

De 1793 à 1816, la ville de Saint-Louis, ainsi que toute la cote maritime du Sénégal sont occupés par les Britanniques, à la suite de l'exécution de Louis XVI. Au traité de Vienne, en 1815, le Sénégal est rendu aux Français, sauf la Gambie, qui devient une colonie britannique en 1815.

Le 2 juillet 1816, La Méduse, frégate de trois mâts transportant à Saint-Louis le nouveau gouverneur du Sénégal Julien Schmaltz, avec 400 personnes à bord, fait naufrage sur les côtes de Mauritanie, s'échouant dans les sables du banc d'Arguin, au nord de Saint-Louis. Cet épisode fut immortalisé par le peintre Théodore Géricault dans le radeau de la Méduse (Musée du Louvre).

Un réseau de distribution d'eau captée en amont est actif dès 1885.

Pierre Loti habita au « 32 rue Mage » où il écrivit Roman d'un spahi.

Elle devient la capitale politique de la colonie française et de l'Afrique-Occidentale française, jusqu'en 1902, puis capitale du Sénégal et de la Mauritanie. Le statut des quatre communes leur accorde des droits spécifiques en 1872.

Le 12 mai 1930, l'aviateur français Jean Mermoz part de Saint-Louis-du-Sénégal afin de réaliser la première liaison postale transatlantique sans escale qui le mène jusqu'à Natal au Brésil. Le succès de ce vol permet à l'aéropostale d'établir de manière définitive une liaison aérienne régulière entre Toulouse et Santiago du Chili. L’Hôtel de la Poste situé entre le pont et la place Faidherbe y consacre un petit musée.

Elle reste un comptoir de commerce français important jusqu'en 1957.

En 1959, des militants du Parti africain de l'indépendance tentent une insurrection pour obtenir l'indépendance du Sénégal[5].

La ville est de plus en plus menacée de disparition. Alors qu'elle est inscrite au patrimoine mondial de l'UNESCO depuis l'an 2000, son patrimoine issue de la colonisation est fortement dégradé et n'est pas réparé[6].