Dès le IIIe siècle, des moines choisissent de vivre dans la solitude en Égypte et gagnent un endroit retiré. C'est ainsi que des ermitages se développent au Sinaï dès la fin du IIIe siècle[1]. Le Voyage d'Égérie à la fin du IVe siècle relate la présence dès cette époque de nombreux moines ermites dans les environs, un siècle après l'arrivée des premiers chrétiens fuyant les persécutions[2].

Selon une légende associée à presque toute installation monastique grecque[3], l'impératrice romaine Hélène, mère de l'empereur Constantin Ier, fait construire en 337 une chapelle au pied du mont Sinaï, sur le site où elle pense que se trouve le « Buisson ardent » mentionné dans le Livre de l'Exode de la Bible (Ex 3. 1-22)[4]. Elle la dédie à la Théotokos. L'arbuste qui y est présenté comme tel aujourd'hui est une ronce commune (appelé aussi « mûrier sauvage »).

Au VIe siècle, les religieux souhaitant être protégés des raids des tribus nomades du désert, demandent à l'empereur Justinien d'élever un monastère fortifié. Justinien envoie sur place des familles pour le servir et le défendre, choisies parmi les vassaux arabes des Byzantins. La construction est entreprise probablement de 548 à 562 sous la supervision de l'architecte Stephanos. Les inscriptions grecque et arabe au-dessus de la porte d’entrée occidentale[5] donnent 527 comme l'année de la fondation. Cependant, ces inscriptions se basent sur des sources anciennes peu crédibles[6].

Saint Jean Climaque est le plus célèbre moine ayant vécu dans ce monastère pendant quarante ans. Anastase le Sinaïte en est higoumène dans la deuxième moitié du VIIe siècle[7].

Le Sinaï est conquis dans les années 630 par les armées arabes d'Amr ibn al-As, conquête accompagnée de l'installation de tribus bédouines venues d'Arabie. Les routes commerciales ayant été profondément affectées par les deux premières guerres arabo-byzantines, le Sinaï se vide d'habitants sédentaires, processus qui avait déjà commencé au IIIe siècle durant les guerres entre les Perses et les Byzantins. Selon la légende, le monastère est exceptionnellement respecté par les Arabes, faisant même des bédouins voisins les gardiens du site, protection qui s'est maintenue jusqu'à nos jours. En effet, le monastère est considéré par les musulmans comme situé dans le Dar el Ahd (« maison du pacte », en arabe : دار العهد), qui définit de jure son statut de lieu saint protégé dans l'islam, réputé faire l'objet d'un édit de protection du prophète Mahomet lui-même (Charte des privilèges). En contrepartie, la communauté monastique autorise la transformation d'une chapelle en une mosquée, à l'époque du califat fatimide et qui est désormais désaffectée[8]. En réalité, les relations entre le monastère et les tribus nomades avoisinantes sont ambiguës : elles varient entre des relations de commerce (transport de pèlerins, approvisionnement du monastère en marchandises) jusqu'à la violence et au chantage, des tribus monnayant l'arrêt de leurs agressions. C'est dans ce contexte que naît la tradition de la tribu des Gabaliya[9], dont les descendants actuels jouent le rôle de guides touristiques et de gardiens du monastère, et qui serait à son service depuis sa fondation[10].

Grâce à son isolement et son prestige, le monastère échappe à la Période iconoclaste du VIIIe siècle et peut conserver son patrimoine iconographique. De même, il est protégé pendant les Croisades.

Au cœur de ce monastère fortifié, de rite byzantin et dépendant du patriarcat de Jérusalem, se trouve l'église de la Transfiguration, catholicon construit par l'architecte Stephanos avec sa célèbre mosaïque. Elle date de l'empereur Justinien et se situe à l'emplacement supposé du « Buisson ardent ». D'abord dédié à Marie, le monastère fut par la suite consacré à sainte Catherine d'Alexandrie, sans doute au IXe siècle, époque où l'on découvre le corps de la sainte. Celui-ci reposait, selon la tradition, sur la montagne voisine ; il y aurait été miraculeusement transporté par les anges et un ermite l'y aurait découvert. Le corps est déposé dans un sarcophage près de l'autel du catholicon, et le monastère qui s'appelait Sancta Maria de Rubo prend alors le nom de la sainte locale. La dévotion à sainte Catherine connaît un réel engouement en Occident, sous l'impulsion notamment des ducs de Normandie, ce qui entraîne, à partir de la fin du Xe siècle, des pèlerinages occidentaux au Sinaï. Les pèlerins effectuent généralement ce pèlerinage en se rendant à Jérusalem. Leur séjour au monastère est limité à trois ou quatre jours, durée pendant laquelle les moines leur offrent l'hospitalité, comme en témoignent encore les blasons gravés dans le réfectoire du monastère par les nobles pèlerins de passage[11].

Au Moyen Âge, le monastère attire des milliers de pèlerins chaque année. À partir du XIVe siècle, le pèlerinage au long cours décline en raison du mouvement de devotio moderna qui privilégie le pèlerinage spirituel, intérieur, et des guerres de religion. Le monastère se détériorant peu à peu, est restauré en 1592 par une donation du prince Alexandre III de Moldavie-Valachie[12].

En 1799, lors de la campagne d'Égypte du général Bonaparte, ce dernier ordonne à son compagnon d'armes le général Kléber de restaurer la muraille nord du monastère. Il consolide la partie supérieure de l'enceinte à l'aide de blocs plus petits et non taillés. Le pèlerinage continue de décliner, le monastère n'attirant pas plus de cent pèlerins par an au milieu des années 1950[13].

Le 1er Mars 1894, Pierre Loti qui voyage au travers du Sinaï est pris dans une tempête de neige à proximité du monastère. Demandant assistance aux moines, il est accueilli et hébergé avec ses compagnons jusqu'au 5 Mars. Cette visite est racontée en détail dans l'ouvrage Le désert. Loti mentionne à ce moment une vingtaine de moines présents sur le site.

Le nombre de moines a depuis beaucoup décru, en même temps que la ferveur religieuse, et la communauté actuelle est d'une vingtaine de moines (contre deux-cents au Moyen Âge). Le gouvernement égyptien a développé depuis les années 1960 une infrastructure de transport et l'hôtellerie, relançant le tourisme international et le pèlerinage[14], mais la montée de l'insécurité dans la région, marquée par l'attentat djihadiste du 18 avril 2017 devant le monastère, revendiqué par l'organisation État islamique[15] affecte le développement touristique de la région.