L'île, déjà peuplée au Néolithique, s'est trouvée dans la zone d'influence des cultures minoenne, géométrique et mycénienne avant d'être colonisée par les Grecs des cités de Mégare et peut-être d'Épidaure. Pline l'Ancien relate que l'Empire romain accorde à l'île le statut d'état libre[1] : le traité, rédigé en l'an 105 avant notre ère, était conservé sur une stèle détruite en 1797[2]. Les Romains utilisèrent l'île comme base stratégique contre les pirates.

Avec le Christianisme, Astypalée rejoint la civilisation byzantine mais subit les raids des Sarrasins au VIIIe siècle et se dépeuple partiellement. À la suite de la Quatrième croisade, elle est vraisemblablement conquise par les Vénitiens.

Elle est pillée par Umur Bey entre 1334 et 1348[3] et désertée jusqu'en 1413, où elle est acquise par un membre de la famille vénitienne des Querini, qui la repeuple avec des colons originaires de Tinos et Mykonos dont il était le gouverneur. Il construit ou restaure alors le château de Chora[4]. En 1537 l'île est conquise par l'Empire ottoman. Elle est à nouveau occupée par les Vénitiens au cours de la guerre de Candie entre 1648 et 1668 mais revient ensuite aux Ottomans. En 1827 elle est le théâtre de la mort d'Hippolyte Bisson.

Le 12 avril 1912, la marine italienne occupe l'île, qui devient ensuite possession italienne jusqu'en 1946 avec le Dodécanèse[5]. Elle fut occupée durant un an par la Royal Navy britannique, puis rejoignit enfin la Grèce en 1947.