La cuenca del río fue parte de la región habitada por los indios shoshone y Bannock.

El nombre del río proviene de la antigua pronunciación de «Hawái».[1]​ Fue nombrado por tres tramperos de Hawái, empleados de la Compañía del Noroeste, que fueron enviados a explorar el río inexplorado. No regresaron al encuentro, cerca del río Boise y nunca más se supo de ellos. Debido a esto, el río y su región se llaman «Owyhee».[2]​ Alrededor de un tercio de los hombres que acompañaron a Donald Mackenzie en las expediciones de 1819-1820 a la región del río Snake eran hawaianos, comúnmente llamados en esa época «Kanakas» o «Sandwich Islanders», siendo «Owyhee» durante un tiempo la ortografía en idioma hawaiano del nombre de las islas Hawái, una grafía que luego no fue más utilizada en inglés.

Los tres Kanakas se separaron para trampear en el río en 1819 y probablemente ese mismo año fueron asesinados por los indios, probablemente a manos de hombres pertenecientes a una banda de bannocks dirigidos por un jefe llamado «El Caballo» («The Horse»). Hasta la primavera o principios del verano de 1820 MacKenzie no se enteró de la noticia de su muerte y unos cazadores indios condujeron a otros tramperos al sitio, pero solo encontraron uno de los esqueletos.

Las primeras anotaciones que han sobrevivido con ese nombre se encuentran en un mapa que data de 1825, dibujado por William Kittson (que anteriormente había estado en la región con Mackenzie en 1819-20 y, a continuación, con Peter Skene Ogden en 1825), en el que señala «Owhyhee ríver» [sic]. Las entradas de 1826 del diario de Ogden, un cazador de pieles que lideró más tarde varias expediciones de la Compañía de la Bahía de Hudson a la región del Snake, se refieren al río principalmente como río Islas Sándwich («Sandwich Island River»), aunque también como río S.I («S.I. River») o río Owyhee («River Owyhee» y «Owyhee River»).[3]​

El descubrimiento de oro y plata en la región en 1863 dio lugar a la llegada de un aluvión de mineros y al establecimiento de campamentos mineros, la mayoría de ellos desaparecidos hace mucho tiempo. El primer descubrimiento fue a lo largo del arroyo Jordan (Jordan Creek) y la actividad minera rápidamente se propagó a través de toda la cuenca del Owyhee. Los esfuerzos de la minería conllevaron más que operaciones de placer, con minas subterráneas y fábricas, lo que resultó en una prolongada historia de la minería en la región.[2]​

Esta invasión del territorio de los nativos americanos desencadenó la Guerra de las Serpientes de 1864-68.

En 1866 el hijo de Sacagawea, Jean Baptiste Charbonneau, falleció cerca del valle Jordan después de un enfriamiento cruzando el río Owyhee en ruta de California por una nueva fiebre de oro en Montana (está última, curiosamente, a pocos kilómetros de donde había viajado como niño con su madre en compañía de William Clark). Después de casi un siglo de abandono, ahora su tumba está bien marcada, cerca de Danner y de la carretera 95.