Según Anaxímenes de Lámpsaco, fue colonizada por habitantes de la ciudad de Mileto.[1]​

Heródoto menciona que Hecateo de Mileto aconsejó a Aristágoras, en torno al año 495 a. C., refugiarse en tras unas fortificaciones de Leros para volver más tarde a atacar Mileto, pero Aristágoras prefirió hacer caso omiso de este consejo y se retiró a Mircino.[2]​

Tucídides cita Leros como el lugar donde llegaron las naves al mando del espartano Terímenes el año 412 a. C.[3]​

Fue un refugio de piratas hasta que los caballeros de la Orden de San Juan de Jerusalén y los bizantinos se disputaron su dominio en 1319, resultando vencedores los primeros.

En 1912, luego de la Guerra italo-turca, la isla (junto a otras islas del Dodecaneso), quedó bajo el control del Reino de Italia, como parte de las islas italianas del mar Egeo.