La construcción de la basílica original fue iniciada en el año 828 y finalizada en el año 832, para albergar supuestas reliquias de san Marcos el Evangelista robadas de Alejandría.[1]​ Este hecho fue fundamental para que Venecia se erigiese en sede episcopal independiente, ya que hasta entonces había estado subordinada a los obispados de Grado y Aquileia.[2]​

Concebida en un principio con planta de cruz griega y cúpula sobre crucero y los brazos (cinco cúpulas), la iglesia fue quemada en un motín en el año 975 y reconstruida en el siglo XI por arquitectos y obreros de Constantinopla. Las obras de la actual basílica de estilo bizantino se iniciaron hacia 1063, y el nuevo templo fue consagrado diez años después. En el siglo XIII se le añadió un nártex cubierto con cúpulas más pequeñas que envuelve el brazo inferior de la cruz. Fue modificada también en los siglos XV y XVII.

Una ley de la República Veneciana imponía como tributo que los mercaderes afortunados, después de hacer negocios provechosos, hicieran un regalo para embellecer San Marcos. De ahí la variedad de estilos y materiales. San Marcos es un museo vivo de arte bizantino latinizado. Con su decoración intacta de mosaicos, mantiene las características de este estilo en mayor medida que las propias iglesias de Constantinopla, que fueron blanqueadas por los turcos, o las de Salónica, ahumadas por los incendios.

La fachada presenta nichos profundos de influencia occidental, decorados con columnas y mosaicos de oro del siglo XII. Los cuatro Caballos de San Marcos representan la fuerza estatal. En el siglo XV se le añadieron gabletes a los arcos del piso superior y capiteles, por influencia del Gótico europeo. La forma exterior de las cúpulas no coincide con la interior, y parecen más grandes de lo que son en realidad. Gran parte de los fondos de su construcción provino del Saqueo de Constantinopla.