Fue construido con los fondos privados de los duoviri quinquennales —los supremos magistrados de Pompeya— Cayo Quincio Valgo y Marcio Porcio, cuyos nombres se recuerdan en dos inscripciones.[1]​

Fue en este anfiteatro donde en el año 59 d. C. se produjo una reyerta entre la plebe de Pompeya y la de la vecina Nocera, una ciudad de Campania, durante un combate de gladiadores, que degeneró rápidamente, por lo que Nerón y el Senado romano prohibieron la celebración de combates durante diez años y exiliaron al organizador del espectáculo, Livineyo Régulo.[2]​ El motivo de la disputa fue probablemente el hecho de que Noceria Alfaterna se había convertido en una colonia romana en el año 57 y esto había permitido a los nocerinos apropiarse de un territorio que antes había pertenecido a los pompeyanos.[3]​ La prohibición se levantó probablemente, ya que los juegos se celebraron para la salvación de Nerón, probablemente en el año 64, tal vez por intercesión de su esposa, la emperatriz Popea. En una pintura que se conserva en el Museo Arqueológico Nacional de Nápoles se representa esta furiosa pelea en la que además del anfiteatro con su toldo aparecen la cercana palestra y los puestos de vendedores ambulantes.[1]​

Tras el terremoto de Pompeya de 62, el edificio sufrió daños considerables y, al mismo tiempo, se anuló la disposición decenal: toda la estructura fue completamente renovada, como atestiguan dos inscripciones en el pasillo de entrada, realizadas por los duoviri Cayo y Cuspio Pensa, padre e hijo.[4]​ Durante la erupción del Vesubio en el año 79, quedó completamente sepultado bajo un grueso manto de ceniza y lapilli y fue uno de los primeros edificios que salieron a la luz en la campaña de excavación promovida por la dinastía borbónica en 1748.[5]​

En ese mismo año de 1748, Roque Joaquín de Alcubierre realizó excavaciones en el emplazamiento del anfiteatro. Como estaba convencido de haber descubierto las ruinas de Estabia, bautizó el edificio como teatro estabiano. Las excavaciones no aportaron los artefactos que buscaba, por lo que las abandonó para excavar Herculano.[6]​ El anfiteatro no se excavó por completo hasta principios del siglo XIX, en 1823.[7]​

En 1971, Adrian Maben filmó el musical Pink Floyd: Live at Pompeii utilizando el anfiteatro como escenario.

Los días 7 y 8 de julio de 2016, el exmiembro de Pink Floyd David Gilmour dio dos conciertos aquí durante su gira Rattle That Lock Tour.