Die Stadt hatte früher eine Schlüsselposition am Eingang zum Ferghanatal. Sie liegt an der wichtigen Seidenstraße, einer Karawanenstraße, die das Mittelmeer mit Ost- und Südasien verbindet. Im 13. Jahrhundert zerstörten mongolische Truppen die Stadt.

Die moderne Stadt entwickelte sich aus einem 1732 errichteten Fort. 1740 wurde der Ort Hauptstadt des Khanats von Kokand. Seine größte Ausdehnung besaß das Khanat in der ersten Hälfte des 19. Jahrhunderts, als es Teile des heutigen Kasachstan umfasste. Zu dieser Zeit war Qoʻqon ein bedeutendes Handelszentrum mit mehr als 300 Moscheen.

1876 eroberte die russische Armee die Stadt. Qoʻqon wurde Teil des russischen Generalgouvernements Turkestan und war 1917/18 Sitz der anti-bolschewistischen provisorischen Regierung des autonomen Turkestan.