Reste von auf etwa 6000 v. Chr. radiokarbondatierten jungsteinzeitlichen Pfahlbauten wurden 2023 im Ohridsee auf albanischer Seite gefunden. Sie sind mehrere hundert Jahre älter als die Pfahlbauten rund um die Alpen.[1] Untersuchungen von 2021 in der Bucht von Ploča Mičov Grad in der Nähe von Ohrid belegen, dass der Siedlungsbau auch dort bereits in der Jungsteinzeit (Mitte des 5. Jahrtausends v. Chr.) begann und seitdem in Phasen verlief, und zwar über Jahrtausende: Von der Jungsteinzeit bis in die Bronzezeit (2. Jahrtausend v. Chr.). Zuvor hatte man angenommen, es handle sich um eine Siedlung aus der Zeit um 1000 v. Chr. Die intensive Bautätigkeit erklärt die außergewöhnliche Dichte von Holzpfählen an der Fundstelle – die Siedlungen wurden gewissermaßen übereinander gebaut.[2]

Später siedelten antike Völker und Stämme wie die Illyrer, die Makedonen und die Griechen rund um den See und gründeten die Städte Lychnidos (heute Ohrid), Enhallon (vielleicht heutiges Struga) und Damastion. In der illyrischen Stadt Damastion, deren Lage nicht bekannt ist, aber die durch dort geprägte Silbermünzen überliefert ist, befand sich eine Silbermine.[3] Die Städte profitierten von Rohstoffen wie Gold und Silber in der Umgebung. Das Siedlungsgebiet am Ohridsee war begehrt; mehrfach wurde darum gekämpft. Die Makedonen brachten die Region unter Philipp II. (359–336 v. Chr.) unter ihre Herrschaft.

Am Ohridsee führte in der Antike auch die Römerstraße Via Egnatia vorbei, die die östliche Adriaküste mit Thessaloniki und Konstantinopel verband. Unter Zar Samuil (976–1014) war Ohrid Hauptstadt des Samuilschen Reiches.

Am 5. September 2009 sank ein Ausflugsschiff im Ohridsee mit 57 Menschen an Bord rund 250 m vom Ufer in Ohrid entfernt; 15 Menschen starben. An Bord des 1924 in Deutschland gebauten Schiffs waren 12 Menschen mehr als zugelassen.[4] Im Sommer 2014 wurde erstmals eine Bootsverbindung für Touristen zwischen Ohrid und Pogradec aufgenommen.[5]