Leptis war wahrscheinlich die erste Handelskolonie der Phönizier in Tripolitanien (8. Jahrhundert v. Chr.). Sie geriet zunächst unter die Oberhoheit Karthagos und nach der Eroberung durch Numidien dann schließlich unter römische Herrschaft (46 v. Chr.). Im Römischen Reich gewann Leptis Magna große Bedeutung und Wohlstand als Handelszentrum für exotische Tiere aus Afrika, die durch die Garamanten über den Transsaharahandel geliefert wurden. Vor allem Löwen und Elefanten wurden für die Zirkusspiele im ganzen Reich benötigt. Während der Auseinandersetzungen zwischen Pompeius und Caesar kämpfte die Stadt gegen Caesar und wurde nach dessen Sieg mit einem Tribut von 100.000 Hektolitern Olivenöl bestraft. In Leptis Magna sollen in dieser Zeit bereits bis zu 100.000 Menschen gelebt haben. Nachdem die Stadt schon unter Trajan zur colonia erhoben worden war (fortan besaßen alle freien Einwohner das römische Bürgerrecht), verlieh Kaiser Septimius Severus (reg. 193 bis 211), der aus Leptis Magna stammte, dem Ort das ius italicum, welches eine weitgehende Befreiung von Abgaben bedeutete. Der Kaiser ließ seine Heimatstadt zudem prächtig ausbauen. Ein Großteil der heute noch eindrucksvollen Gebäude stammt aus dieser Zeit. Auch der Hafen wurde unter Septimius Severus umgebaut, der u. a. einen Leuchtturm errichtete, von dem heute nur noch die Fundamente übrig sind. Er war über 35 m hoch und ähnelte nach antiken Schriftquellen dem Pharos in Alexandria. Von den Hafenanlagen sind der östliche Pier, Lagerhäuser, die Ruinen eines Aussichtsturms und ein Teil der Docks, die zum Laden von Waren verwendet wurden, erhalten. In der Nähe des Hafens befinden sich die Überreste des großen, dem Jupiter Dolichenus gewidmeten Tempels.

Als Kaiser Gordian III. nach dem Sechskaiserjahr 238 die Legio III Augusta auflöste, die für den Schutz des Gebietes gegen plündernde Nomaden zuständig gewesen war, verschlechterte sich die Sicherheitslage dramatisch: In der Mitte des 3. Jahrhunderts kam es durch wiederholte Nomadeneinfälle zu einem Niedergang der Stadt. Zwar wurde sie unter Kaiser Diokletian nochmals zur Provinzhauptstadt ernannt und erlebte im 4. Jahrhundert einen erneuten Aufschwung, doch verlor die Stadt nach der Eroberung durch die Vandalen (455) an Bedeutung. Um 530 rebellierte die Stadt unter Führung eines lokalen Aristokraten namens Pudentius gegen die Vandalen und rief oströmische Truppen herbei; 533 wurde Leptis unter Kaiser Justinian dann wieder dem Imperium Romanum eingegliedert und erlebte als Sitz eines dux limitis eine letzte Nachblüte. Entscheidend war dann die Eroberung der Stadt durch die Araber (wohl 647). Bald nachdem unter Letzteren Oea (Tripolis) zum neuen Zentrum von Tripolitanien geworden war, wurde Leptis Magna von der Bevölkerung aufgegeben.

Auf ein spätantikes Bistum der Stadt geht das Titularbistum Leptis Magna der römisch-katholischen Kirche zurück.