Laut einer Legende ist Djerba die Insel der Lotophagen, auf die Odysseus auf seiner Irrfahrt durch das Mittelmeer gelangte.

Die Insel, die bis zum dritten Jahrhundert v. Chr. Meninx genannt worden ist, war Standort dreier wichtiger Städte. Eine von ihnen, deren heutiger Name Būrgū ist, liegt in der Nähe von Midoun im Zentrum der Insel. Eine andere Stadt an der südöstlichen Küste in der Gegend der heutigen archäologischen Ausgrabungsstätte Meninx war laut Plinius dem Älteren zweitwichtigster Ort für Purpurherstellung neben dem phönizischen Tyros im heutigen Libanon. Eine dritte wichtige Stadt war das altertümliche Haribus. In römischen und byzantinischen Zeiten war die Insel dicht bevölkert und importierte wahrscheinlich den Großteil der Getreide, die vom Volk konsumiert wurden. Die Insel erscheint auch auf der Peutingerschen Tafel aus dem 4. Jahrhundert.

Im Mittelalter war Djerba von den Ibaditen besetzt, die die Insel für sich beanspruchten. Die christlichen Gemeinschaften von Sizilien und Aragon fochten diese Beanspruchung an. Überreste aus dieser Zeit sind in mehreren kleinen Moscheen aus dem zwölften Jahrhundert zu finden, sowie in zwei umfangreichen Festungsanlagen.

Die Insel stand zweimal unter der Herrschaft des sizilianischen Königreiches, von 1135 bis 1158 und von 1284 bis 1333. In der zweiten Herrschaftsperiode war die Insel ein feudales Herrschaftsgebiet, mit den folgenden Herren von Djerba: 1284 – 1305 Roger І, 1305 – 1307 und 1307 – 1310 Roger ІІ, 1310 Charles, 1310 Francis-Roger ІІІ; ebenfalls gab es zwei königliche Herrscher, deren Herrschaftszeiten sich mit denen der Herren von Djerba teilweise überschneiden: 1305 – 1308 Simon de Montelieu, 1308 – 1315 Ramon Muntaner.

1503 übernahmen die korsarischen Brüder Arudsch (Oruç) und Khair ad-Din Barbarossa die Insel und verwandelten sie in ihre Hauptbasis im Mittelmeer, so dass Djerba fortan unter osmanischer Kontrolle stand. Spanien erlebte eine desaströse Niederlage bei dem Versuch einer Eroberung im November 1510. Im Jahre 1513 endete das dreijährige Exil der Fregosi-Familie und sie kehrten von Rom nach Genua zurück. Ottaviano wurde zum Dogen gewählt und sein Bruder, Erzbischof und späterer Kardinal Federigo Fregoso wurde als Armeesführer eingesetzt, um die Republik gegen innere Gefährdungen zu verteidigen (Revolten der Adorni und Fieschi), sowie auch äußere Gefahren, vor allem gegen die Unterdrückung durch Barbaresken-Korsaren. Cortogoli, ein Korsar aus Tunis, blockierte die Küste mit einer Flottille und hatte innerhalb weniger Tage achtzehn Kaufleute gefangen genommen. Federigo überraschte Cortogoli mit der genuesischen Flotte vor Bizerta, in der auch Andrea Doria diente. Kurz darauf besetzte er die Insel und kehrte mit großer Beute nach Genua zurück.

Spanische Flotten kehrten 1520 nach Djerba zurück und konnten dieses Mal erfolgreich die Insel besetzen. Sie war zweimal von Spanien besetzt, und zwar von 1521 bis 1524 und von 1551 bis 1560.

Am 14. Mai 1560 besiegte die osmanische Flotte unter dem Kommando von Piale Pascha und Turgut Reis die „Heilige Liga“ von König Philip ІІ von Spanien in der Seeschlacht von Djerba.[1] Von diesem Moment an fiel Djerba bis 1881 unter die osmanische Herrschaft.

Anschließend gehörte Djerba zum kolonialistischen Protektorat Frankreichs, aus dem die heutige Republik Tunesien entstand.

Archäologische Feldforschungen auf Djerba, die zwischen 1995 und 2000 ausgeführt unter der Schirmherrschaft der University of Pennsylvania, der American Academy in Rom und dem Tunesischen Institut National du Patrimoine, haben 400 archäologische Ausgrabungsstätten entdeckt, unter anderem viele punische und römische Villen.

Am 11. April 2002 wurde ein Anschlag auf Touristen, die die El-Ghriba-Synagoge besuchten, verübt. Dabei fuhr ein Lastwagen, der mit 5000 Litern Flüssiggas beladen war, gegen die Synagoge und explodierte. Infolge des Anschlags starben 19 Touristen[2] (14 davon aus Deutschland); weitere ca. 30 Personen wurden zum Teil schwer verletzt.

Seit 2018 erfolgt die externe Trinkwasserversorgung der Insel durch eine örtliche Meerwasserentsalzungsanlage, der seinerzeit ersten ihrer Art in Tunesien. Damit wird die Versorgung der touristischen Anlagen bei Schonung der natürlichen Ressourcen sichergestellt.[3] Weitere, zur Versorgung der Insel und des Festlandes im Süden von Tunesien, sind geplant.[4]