Bevor die iberischen Konquistadoren im 16. Jahrhundert das Gebiet erreichten, war dieses Gebiet von einheimischen ethnischen Gruppen bewohnt, von denen einige von einem Kazikem namens Guatape kontrolliert wurden. Ihm zu Ehren wurde die Stadt nach ihm benannt. Der Name „Guatapé“ stammt aus der Quechua-Sprache. Ein anderer Name, den die Stadt in der Vergangenheit hatte, ist „La Ceja de Guatapé“.

Die auf dem Gebiet der heutigen Gemeinde Guatapé lebenden Indigenen wurden 1714 in das Reservat San Antonio de Remolinos de El Peñol umgesiedelt.

Guatapé wurde am 4. Oktober 1811 von dem Spanier Don Francisco Giraldo y Jimenez gegründet. Es wurde im September 1867 zur Gemeinde erklärt.

Die ursprünglich landwirtschaftlich geprägte Gemeinde wurde durch den Bau des Stausees Peñol-Guatapé in den 1970er Jahren zu einem Tourismuszentrum.[1] Im Juni 2017 kenterte das mehrstöckige Touristen- und Freizeitschiff El Almirante mit 167 Personen an Bord. Bei dem Unglück starben neun Personen.[2]